一种氯硝柳胺纳晶温敏凝胶及其制备方法、应用技术

本发明专利技术涉及一种高载药量、稳定性好的氯硝柳胺纳晶温敏凝胶；具体涉及一种氯硝柳胺纳晶温敏凝胶及其制备方法、应用，其中氯硝柳胺纳晶凝胶由凝胶基质溶于氯硝柳胺纳晶溶液得到，具体步骤如下：将氯硝柳胺溶于乙醇和丙酮的混合溶剂(50/50,v/v),将泊洛沙姆188溶于去离子水中，将上述有机相加入到水相当中，旋蒸除去有机溶剂，经高压均质得到氯硝柳胺纳晶，其形态为棒状，长约200nm宽约40nm。最后再将温敏凝胶基质溶解于纳晶溶液当中，得到氯硝柳胺纳晶凝胶。所述的氯硝柳胺纳晶凝胶载药量较高且稳定性好，可在体内转变为固态并实现缓控释，适用于三阴性乳腺癌的治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种氯硝柳胺纳晶温敏凝胶及其制备方法、应用
本专利技术涉及药物剂型和制剂
，具体涉及一种局部缓释的氯硝柳胺纳晶温敏凝胶的制备方法及用途。
技术介绍
氯硝柳胺是二十世纪六十年代FDA批准用于治疗肠道寄生虫感染的BCSII类化合物，后也常掺于饲料中用于治疗和预防家畜的寄生虫感染。近些年的药理学研究发现，氯硝柳胺对其他病原微生物和多种癌细胞也有较强的抑制作用，包括铜绿假单胞菌、裂头蚴、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、急性髓性白血病等。值得注意的是，研究发现氯硝柳胺对肿瘤干细胞也有很强的抑制作用，如若联合其他常用化疗药物，可以降低甚至避免肿瘤细胞的耐药现象。但氯硝柳胺的毒理学性质却比较特殊。拜耳公司披露的毒理学试验结果表明，氯硝柳胺小鼠口服急性LD50为1500mg/kg，是非常安全的；而静注急性LD50仅为8mg/kg，显示出较大的急性毒性。进一步的研究表明，氯硝柳胺可以使得外周血管舒张、回心血液减少血压降低，因此才有较大的急性静注毒性。氯硝柳胺分子量为327g/mol，水溶解度较低，约为0.23μg/ml，具有酚羟基结构呈弱酸性。如若作为抗肿瘤药物应用，首先应克服其溶解度问题。为此，研究者们进行了诸多尝试。制备共晶、包合物或盐类是常用于提高溶解度的方法，氯硝柳胺乙醇胺盐、氯硝柳胺哌嗪盐、2-氨基噻唑/氯硝柳胺共晶、氯硝柳胺/环糊精包合物等均能够在一定程度上提高溶解度。但由于氯硝柳胺生物利用度较低，且代谢排泄均较快，口服给药往往不能实现肿瘤部位的药物富集，因此不能满足抗肿瘤治疗的需要。酚羟基是合成氯硝柳胺水溶性衍生物的良好靶点，通过引入聚乙二醇、磷酸、氨乙基等水溶性基团，大大提高了水溶解度，但新化合物的活性、毒理学、药动学行为还需要重新评估。学者们对氯硝柳胺纳米制剂也做了一些研究，但并未妥善解决载药量和稳定性问题；另外考虑到氯硝柳胺较大的急性静注毒性，直接静脉给药也必然存在一定的风险。纳米晶体是指纳米尺度的药物晶体，与其他纳米制剂相比，纳晶可以以更少的辅料用量，实现更高的载药量。迄今为止共有6种包含纳晶制剂成功上市，除可供肌注外，其余均是口服片剂或胶囊。工业化生产纳晶的方法主要有两种，高压均质法和湿法介质研磨，均属于“Top-down”法，意为将通过机械力将大颗粒的药物晶体粉碎至所需粒径。相比另一类控制药物分子结晶过程的“Bottom-up”法，例如反溶剂法，“Top-down”法更可控。而在实验室中，常将这两类方法相结合来制备纳晶。目前针对氯硝柳胺纳晶的研究十分有限，有限的两例报道中均采用吐温80作为纳晶的稳定剂，实现了10mg/ml的载药量；但是吐温类具有潜在的溶血和过敏风险，应尽量减少使用。而迄今未见静注安全性较好的辅料，如泊洛沙姆类，用作氯硝柳胺纳晶稳定剂的报道。温敏凝胶是一类具有广阔应用前景的新兴材料，主要包括聚乙二醇类嵌段共聚物、壳聚糖类水凝胶等。温敏凝胶在浓度较低时，以胶束形式存在，当浓度足够高时即呈现温敏特性：在相变温度以下呈液态，在相变温度以上呈固态。温敏凝胶的相变温度随凝胶浓度升高而降低，相变温度低于37℃的温敏凝胶可以在体内形成凝胶药物储库，缓慢释放药物。在体温下，相变温度越低的凝胶固化越快；同时，凝胶聚合物分子具有良好的生物相容性，可在体内被降解，无需手术取出。考虑到氯硝柳胺较大的静注急性毒性，局部的缓控释给药是比较合适的给药方式。因此，将氯硝柳胺纳晶载入到温敏凝胶中，既能实现较高的载药量又能实现局部的药物缓释；综合氯硝柳胺的理化性质和药理活性，此给药策略较为合理。
技术实现思路
本专利技术的目的是将具有较大急性静注毒性的氯硝柳胺载入PLGA-PEG-PLGA类温敏凝胶中，经瘤内注射在实体瘤内部形成药物凝胶储库，缓慢释放药物并发挥长效抗肿瘤作用。因此，本专利技术涉及一种局部缓释的氯硝柳胺纳晶温敏凝胶的制备方法及用途。一种氯硝柳胺纳晶温敏凝胶，其特征在于：含有氯硝柳胺，泊洛沙姆188，PLGA-PEG-PLGA类温敏凝胶。所述的氯硝柳胺和泊洛沙姆188的质量比为1:1-3:1。所述的氯硝柳胺的浓度为2-3mg/ml，温敏凝胶的浓度包括10-20％，此浓度范围下相应的相变温度为38-35℃。纳晶的粒径为160-230nm。所述的氯硝柳胺纳晶温敏凝胶的制备方法，其特征在于：按步骤如下实现A将氯硝柳胺溶于乙醇和丙酮的混合溶剂作为有机相；B将泊洛沙姆188溶于水作为水相；C在搅拌下将有机相逐滴加入水相中；D旋蒸除去有机溶剂；E高压均质数次即可得到氯硝柳胺纳晶混悬液；F在搅拌下将凝胶基质溶于氯硝柳胺纳晶混悬液即可得到氯硝柳胺纳晶温敏凝胶。所述的氯硝柳胺纳晶温敏凝胶的制备方法，其特征在于：步骤A-C中所述的搅拌速率为500-1000rpm，步骤D中所述的旋蒸温度为42-45℃；步骤A中所述的乙醇和丙酮的混合溶剂比为1:1；步骤E中所述的高压均质压力为800-1200bar，均质次数为10-20次；步骤F中所述的搅拌速率为200-400rpm。所述的氯硝柳胺纳晶温敏凝胶在制备抗肿瘤药物中的应用。进一步来说：所述的载氯硝柳胺纳晶温敏凝胶的制备方法，其特征在于：将氯硝柳胺溶于乙醇-丙酮(50/50,v/v)溶液中，然后逐滴分散于泊洛沙姆188水溶液中，旋蒸除去有机溶剂，高压均质制备得到氯硝柳胺纳晶，最后在磁搅拌下将前述得到的氯硝柳胺纳晶缓缓溶于凝胶基质中。所述的泊洛沙姆188是聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，水溶性良好，是一种常用于药剂学领域的非离子型表面活性剂的；同时它注射安全性较好，适合作为植入制剂的辅料。所述的温敏凝胶基质是PLGA-PEG-PLGA类聚合物，其生物相容性好，可实现体内降解；配成10-20％的水溶液后具有温敏性质，凝胶基质浓度越高相变温度越低，如果相变温度低于体温即可在体内转变成固态的凝胶。所述的氯硝柳胺和泊洛沙姆188的质量比为1:1-3:1，高压均质条件为1000bar，20次；所述的温敏凝胶为PLGA-PEG-PLGA类温敏凝胶，其浓度为10-20％。所述的载氯硝柳胺纳晶温敏凝胶可应用于实体肿瘤内部的缓释给药。经注射进入瘤内后，凝胶即转变成固态，固态凝胶在体内会缓慢的溶蚀释药，以此实现瘤内的长效缓释给药。有益效果1、本专利技术制备的关键点在于：氯硝柳胺溶液应逐滴分散到泊洛沙姆188溶液中，避免出现体积过大的晶体；所述的氯硝柳胺和泊洛沙姆188的质量比为1:1-3:1，泊洛沙姆188用量过高或过低都会导致纳晶不稳定；所述的高压均质条件为1000bar，20次，均质压力或次数不足均会导致粒径增大；所述的PLGA-PEG-PLGA温敏凝胶浓度为10-20％，相变温度为38-35℃，其中以20％为最优浓度，此时相变温度为35℃。表1各实施例制备工艺对粒径，PDI，相变温度的影响\：未能形成纳晶2、本专利技术采用反溶剂沉淀法结合高压均质法、以适量泊洛沙姆188作为稳定剂制备氯硝柳胺纳晶。再在匀速搅拌本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氯硝柳胺纳晶温敏凝胶，其特征在于：含有氯硝柳胺，泊洛沙姆188，PLGA-PEG-PLGA类温敏凝胶。/n

【技术特征摘要】
1.一种氯硝柳胺纳晶温敏凝胶，其特征在于：含有氯硝柳胺，泊洛沙姆188，PLGA-PEG-PLGA类温敏凝胶。


2.根据权利要求1所述的氯硝柳胺纳晶温敏凝胶，其特征在于：氯硝柳胺和泊洛沙姆188的质量比为1:1-3:1。


3.根据权利要求1所述的氯硝柳胺纳晶温敏凝胶，其特征在于：所述的氯硝柳胺的浓度为2-3mg/ml，温敏凝胶的浓度包括10-20%，此浓度范围下相应的相变温度为38-35℃。


4.根据权利要求1所述的氯硝柳胺纳晶温敏凝胶，其特征在于：纳晶的粒径为160-230nm。


5.根据权利要求1-4任意一项所述的氯硝柳胺纳晶温敏凝胶的制备方法，其特征在于：按步骤如下实现
A将氯硝柳胺溶于乙醇和丙酮的混合溶剂作为...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕慧侠，张振海，傅强，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32