一种具有抗癌活性的化学物质及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种具有抗癌活性的化学物质及其制备方法与应用，属于化学合成药物技术领域。解决了如何提供一种细胞毒性低、耐药性低、抗肿瘤活性高的化学物质的问题。本发明专利技术的具有抗癌活性的化学物质为结构式如式(I)所示的化合物，或者为结构式如式(II)所示的化合物，或者为结构式如式(I)所示的化合物和结构式如式(II)所示的化合物的混合物。该化学物质通过青蒿琥酯与铂(IV)化合物进行配合作用获得，既通过引入青蒿琥酯配体，降低了铂(IV)化合物的细胞毒性，又提高了铂(IV)化合物的抗肿瘤活性，且耐药性低，在制备抗癌药物中具有广泛应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学合成药物
，尤其涉及一种具有抗癌活性的化学物质及其制备方法与应用。
技术介绍
自从1967年人们发现顺铂有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的研究和应用得到长久的发展，目前已经对几千个铂系列化合物进行了筛选，其中有几十个化合物进入临床研究，有几个已获批准进入市场。其中，铂(II)(表示二价铂)在化疗中已经得到了广泛的运用，比如顺式二氯二氨合铂(II)，也称顺铂(cisplatin)，为一种周期性非特异性药物，是临床用量最大的二价铂类药物，其能与DNA结合形成交叉键，从而破坏DNA的复制功能。临床实践证明顺铂具有抗癌谱广，作用强，与多种抗肿瘤药具有协同作用，且无交叉耐药等特点，广泛用于卵巢癌，前列腺癌，睾丸癌，肺癌，鼻咽癌，食道癌，恶性淋巴瘤，乳腺癌等实体肿瘤的治疗。然而顺铂具有重度消化道反应，骨髓抑制，听神经毒性以及容易对肾脏造成不可逆损伤等毒副作用限制了其治疗指数的提高。同时，低水溶性与高毒副反应也是其它二价铂类药物普遍存在的问题。除此以外，在生理条件下，铂(II)有较高的反应活性，因此具有较低的稳定性，往往在铂(II)到达目标癌细胞之前，大部分已经与GSH、金属硫蛋白等生物活性分子结合而失活了，而且癌细胞对铂(II)往往具有先天或者后天可获得耐药性。上述种种原因限制了铂(II)化合物的应用。经研究发现，铂(IV)(表示四价铂)化合物与铂(II)化合物相比，在竖直轴上多了两个配体，空间上形成八面体结构，因而具有动力学惰性，具有较低的反应活性，较小的毒副作用。此外通过修饰竖直轴的结构，可以改变铂(IV)化合物的还原电势，以便在细胞内条件下迅速还原为铂(II)，发挥抗癌疗效。亲脂修饰还能增强亲脂性，提高细胞摄取的效率，提高疗效。到目前为止，最具有代表性的四价铂药为Satraplatin，其可以口服给药。该药由美国Bristol-Squibb公司、英国Johnson Matthey公司和癌症研究所共同开发，于1992年进入临床试验，现已进入临床III期。但在疗效方面，与顺铂、卡铂比较，Satraplatin除具有口服活性外优势并不突出，抗肿瘤活性有待进一步提高。青蒿素(artemisinin)是我国首次从菊科蒿属(艾属)黄花蒿中分离、鉴定出的抗疟药物，经大量的研究及观察发现青蒿素对抢救和治疗脑型疟疾和恶性疟疾等疗效显著。此后一系列有活性并可溶于油或水的衍生物被开发出来，青蒿琥酯(Artesunate，Art)即是青蒿素的衍生物之一。除了良好的抗疟疾作用外，近年来，研究发现青蒿素及其衍生物在抗肿瘤方面也有着良好的应用前景，可选择性杀伤肿瘤细胞、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤生长，且毒副作用小，并且和某些药物还有协同作用，可增强抗癌药物的疗效，提升肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，减少抗癌药物的副作用，延缓耐药性的发生。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的是如何提供一种具有抗癌活性的化学物质及其制备方法与应用，该化学物质的细胞毒性低、耐药性低、抗肿瘤活性高。本专利技术提供一种具有抗癌活性的化学物质，该化学物质为结构式如式(I)所示的化合物，或者为结构式如式(II)所示的化合物，或者为结构式如式(I)所示的化合物和结构式如式(II)所示的化合物的混合物：式(I)和式(II)中，为以下结构中的一种：本专利技术还提供一种具有抗癌活性的化学物质的制备方法，包括以下步骤：A)将铂(II)化合物与双氧水反应，得到铂(IV)化合物；所述铂(II)化合物为(顺铂Cisplatin)、(奥沙利铂Oxaliplatin)(pyAA-Pt-Cl2)或(CHAA-Pt-Cl2)；B)无水无氧条件下，将步骤A)得到的铂(IV)化合物与青蒿琥酯在缩合剂存在的条件下进行反应，得到具有抗癌活性的化学物质。优选的，所述步骤B)中，铂(IV)化合物和青蒿琥酯的摩尔比为1:(0.8～1.2)，青蒿琥酯和缩合剂的摩尔比为1:(1～1.2)，得到结构式如式(I)所示的化合物。优选的，所述步骤B)中，铂(IV)化合物和青蒿琥酯的摩尔比为1:(1.5～3)，青蒿琥酯和缩合剂的摩尔比为1:(1～1.2)，得到结构式如式(II)所示的化合物。优选的，所述步骤A)中，双氧水的体积与铂(II)化合物的摩尔比为(5mL～15mL):(1mmol～3mmol)。优选的，所述步骤A)中，铂(II)化合物与双氧水的反应在避光条件下进行。优选的，所述步骤A)中，铂(II)化合物与双氧水的反应温度为室温，反应时间为5～10h。优选的，所述步骤B)中，缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-羟基苯并三唑(HOBT)或N-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)。优选的，所述步骤B)中，反应的溶剂为N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)。优选的，所述步骤B)中，反应的温度为0℃～20℃，时间为16h～24h。本专利技术还提供上述具有抗癌活性的化学物质在制备抗癌药物中的应用。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：1、本专利技术的具有抗癌活性的化学物质，核心为结构式为式(I)和式(II)所示的化合物，该化合物是以青蒿琥酯为轴向配体的铂(IV)配合物，通过青蒿琥酯与铂(IV)化合物进行配合作用获得，既通过引入青蒿琥酯配体，降低了铂(IV)化合物的细胞毒性，又提高了铂(IV)化合物的抗肿瘤活性，且耐药性低。经细胞毒性实验结果表明，本专利技术提供的铂(IV)配合物对癌细胞(如人乳腺癌MCF-7细胞，人宫颈癌HeLa细胞，人肝癌HepG2细胞人肺腺癌A549细胞)有很好的杀伤效果，对顺铂耐药的人肺腺癌A549/DDP细胞也有很好的杀伤效果，且细胞毒性低，能够作为抗肿瘤药物应用。2、本专利技术的具有抗癌活性的化学物质的制备方法简单易行，无需采用特殊设备和工艺，成本低、适用于工业化生产。附图说明图1是本专利技术实施例1制备的化合物1的红外吸收谱图；图2是本专利技术实施例1制备的化合物1的核磁共振H谱图；图3是本专利技术实施例1制备的化合物1的质谱图；图4是本专利技术实施例5制备的化合物2的红外吸收谱图；图5是本专利技术实施例5制备的化合物2的核磁共振H谱图；图6是本专利技术实施例5制备的化合物2的质谱图。具体实施方式为了进一步了解本专利技术，下面结合具体实施方式对本专利技术的优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本专利技术的特征和优点而不是对本专利技术专利要求的限制。本专利技术的具有抗癌活性的化学物质，为式(I)结构的化合物，或者式(II)结构的化合物，或者式(I)结构的化合物和式(II)结构的化合物的混合物，其中，式(I)结构的化合物和式(II)结构的化合物是以青蒿琥酯为轴向配体的铂(IV)配合物(式(I)和式(II)结构在上文中已经给出，此处不再赘述)该化学物质的细胞毒性低、耐药性低、抗肿瘤活性高。上述具有抗癌活性的化学物质的制备方法，步骤如下：A)将铂(II)化合物与双氧水在避光条件下搅拌反应，反应温度为室温，反应时间为5～10h，反应结束后，提纯(提纯过程一般为过滤)，得到黄色粉末，即为铂(IV)化合物；其中，铂(II)化合物为顺铂Cisplatin、奥沙利铂Oxaliplatin、pyAA-Pt-Cl2或CHAA-Pt-Cl2，本专利技术对其来源并无特殊要求，可以为一般市售；双氧水无特殊本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有抗癌活性的化学物质，其特征在于，该化学物质为结构式如式(I)所示的化合物，或者为结构式如式(II)所示的化合物，或者为结构式如式(I)所示的化合物和结构式如式(II)所示的化合物的混合物：式(I)和式(II)中，为以下结构中的一种：

【技术特征摘要】
1.一种具有抗癌活性的化学物质，其特征在于，该化学物质为结构式如式(I)所示的化合物，或者为结构式如式(II)所示的化合物，或者为结构式如式(I)所示的化合物和结构式如式(II)所示的化合物的混合物：式(I)和式(II)中，为以下结构中的一种：2.一种具有抗癌活性的化学物质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：A)将铂(II)化合物与双氧水反应，得到铂(IV)化合物；所述铂(II)化合物为B)无水无氧条件下，将步骤A)得到的铂(IV)化合物与青蒿琥酯在缩合剂存在的条件下进行反应，得到具有抗癌活性的化学物质。3.根据权利要求2所述的具有抗癌活性的化学物质的制备方法，其特征在于，所述步骤B)中，铂(IV)化合物和青蒿琥酯的摩尔比为1:(0.8～1.2)，青蒿琥酯和缩合剂的摩尔比为1:(1～1.2)，得到结构式如式(I)所示的化合物。4.根据权利要求2所述的具有抗癌活性的化学物质的制备方法，其特征在于，所述步骤B)中，铂(IV)化合物和青蒿琥酯的摩尔比为1:(1.5～3)，青蒿琥酯和缩合剂的摩尔比为1:(1～1.2)，得到结构式如式(II)所示的...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄宇彬，周东方，景遐斌，谢志刚，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：吉林;22