药物递送系统技术方案

本发明专利技术涉及热凝胶肽递送系统，其作为液体溶胶经细注射针室温注射且一旦插入人或动物身体的温暖组织就转化成高粘性凝胶。在一个优选实施方式中，所述系统基于疏水肽、壳聚糖和磷酸葡萄糖的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及热凝胶肽递送系统，其作为液体溶胶经细注射针室温注射且一旦插入人或动物身体的温暖组织就转化成高粘性凝胶。所述肽随后以受控方式在较长时间段内从热诱导型水凝胶释放到周围组织。
技术介绍
许多药物活性肽不能通过口服有效递送，因为大部分肽倾向于在胃肠道中分解。因此，这些肽需要胃肠外递送。然而，肽类药物胃肠外施用到皮下组织或肌肉组织与由针注射造成的患者不适相关。这些侵入性注射需要相当频繁地重复，因为许多肽仅有几小时或甚至小于1小时的短暂半衰期。因此，开发了采用埋植剂或微粒悬液形式的胃肠外储式(depot)制剂以降低这些注射必须出现的频率。为了慢性病患者的舒适度，需要进一步针对能经极细的针注射的缓释药物递送系统开发目前可用的储式制剂技术。提示热诱导型水凝胶可作为液体溶胶注射并凝固为高粘度水凝胶。然而，许多这类水凝胶基于高分子量聚合物，其一旦溶于水性介质，则变成高粘度溶液，从而需要较大针号用于注射(如X.Chen等,J.Biomat.Applications2011,27(4),391-402，由于使用高MW(500kDa)壳聚糖，溶胶必须用无针注射器灌输到眼内)。使用迄今所能建议的系统的另一问题是注射后不久的极强药物释放(所谓的“突释”(burst))，导致在液体转化成水凝胶的前一刻，大量药物已释放到组织中。更进一步，一些系统具有稳定性问题并在储存时间中已转化成水凝胶，这使得其对于之后的注射而言不稳定(例如，如之前在例如WO99/07416中所述的由本专利技术的专利技术者就壳聚糖/β-甘油磷酸系统的观测结果)。
技术实现思路
因此仍需要持续的肽药物递送系统，其符合所有下列要求以使患者的不适度最小化并使患者自身或由临床医师所实施注射的舒适度、安全性和操作性最大化：-即用型(立即待用于注射的药品，没有必须进行的重要准备工作，如不需干粉用水性载剂重溶以获得可注射悬液)-通过极细针(如21G或更小)的注射能力-长期(如一个月或多个月)的药物缓释-生物相容性(如没有组分会导致注射后的疼痛)-生物降解性(如所有组分在合理时间后由身体完全吸收以避免任何组分在重复注射事件后的积聚)-合理保存期限期间的物理稳定性(如贮存系统在冷却条件或室温下保存期间没有溶胶品质的变化)-赋形剂的良好安全性能本专利技术意外地符合所有这些要求并因此成为商业上可行的肽递送系统。在第一方面，本专利技术提供含有以下的药物递送系统：(a)药物活性肽或其任何药学上可接受盐，如双羟萘酸帕瑞肽，(b)壳聚糖(CS)，经修饰壳聚糖或壳聚糖衍生物，(c)磷酸糖类，优选葡萄糖-1-磷酸(G1-P)和(d)水。在第二方面，本专利技术提供制备如第一方面所定义的药物递送系统的方法，包括以下方法步骤：(1)将壳聚糖溶于酸性水溶液，优选盐酸溶液，(2)将磷酸糖类溶于水性介质，优选水，(3)使肽溶解、部分溶解、或分散于磷酸糖类溶液中，优选使所述肽分散，和(4)将肽/磷酸葡萄糖溶液和/或悬液与壳聚糖溶液合并。在第三方面，提供可通过第二方面所述方法获得的药物递送系统。在第四方面，提供第一或第三方面所述药物递送系统以用于肌肉内或皮下应用，优选皮下应用。在第五方面，提供含第一、第三或第四方面所述药物递送系统的剂型，其采用在安瓿、小瓶或预填充注射器中的液体形式。附图说明图1显示CS/G1-P水凝胶相比CS溶液的帕瑞肽释放分布(均值±SD,n＝3)并证明所述肽相比对照的药物控释。图2显示随着初始加载而变化的CS/G1-P水凝胶的帕瑞肽释放分布(均值±SD,n＝3)。图3显示就在2-8℃和20-25℃保存的CS溶液和CS/胶凝剂系统而言在20.0±0.2℃的表观剪切粘度(n＝3)并证明本专利技术实施方式相比参照实施方式的良好物理稳定性。图4显示在37℃下流变学测定的在2-8℃和20-25℃保存的CS/胶凝剂溶液的胶凝时间演变(n＝3)，其证明本专利技术实施方式相比参照实施方式的良好物理稳定性。图5显示在用23G、25G和30G针的两种注射速度下，在空气中注射1mLCS/G1-P溶液(1.5wt.％CS和0.40mmol/gG1-P)的注射力(n＝10)，并证明本专利技术实施方式的良好注射能力。图6显示3个不同批次1.5wt.％CS/0.40mmol/gG1-P溶液的CS的相对Mw，所述溶液是不过滤的和经0.2μm膜过滤灭菌的(n＝3)，证明本专利技术实施方式灭菌的可行性以使其适于胃肠外应用。具体实施方式下文进一步详述本专利技术并举例说明。在本专利技术的方面中，所述肽优选是疏水的。在一个实施方式中，所述肽凭其氨基酸特征疏水。在另一个实施方式中，所述肽凭其抗衡离子疏水，使得肽具有盐疏水性，例如，诸如地布酸盐、萘甲酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐/恩波酸盐、硬脂酸盐、昔萘酸盐。在一个优选实施方式中，所述肽以双羟萘酸盐存在，更优选单双羟萘酸盐。在一个优选实施方式中，所述疏水肽或其盐以无定型形式(结晶度<20％，优选<5％)存在并(如通过喷射研磨)微粒化到粒度分布(通过激光衍射)为x90≤10μm(如3μm)，x50≤5μm(如1μm)，x10≥0.3μm(如0.7μm)，并具有≥8m2/g(如32m2/g)的比表面积(通过BET)。在另一个优选实施方式中，所述肽是生长抑素类似物，例如奥曲肽、帕瑞肽、伐普肽或兰瑞肽，优选奥曲肽或帕瑞肽，更优选帕瑞肽。在一个优选实施方式中，所述疏水肽是双羟萘酸奥曲肽或双羟萘酸帕瑞肽。本文的“疏水”指难溶、微溶或极微溶于水的药物特征，所述药物在环境温度(如20-25℃)下根据药典(USP和PhEur)溶解度描述性术语，溶解度范围分别是10-33、1-10或0.1-1g/L。优选所述疏水肽在环境温度下极微溶于水，优选水溶性在环境温度下约为1g/L或更低。例如，疏水肽是水溶性为0.02g/L的双羟萘酸帕瑞肽或水溶性为0.2g/L(25℃)的双羟萘酸奥曲肽或磷酸盐缓冲液(PBSpH7.4)中溶解度约为0.02-0.04g/L的双羟萘酸伐普肽。在本专利技术的方面中，使用壳聚糖、经修饰壳聚糖或壳聚糖衍生物(如壳聚糖HCl、羧甲基壳聚糖、壳聚糖乳酸盐、壳聚糖乙酸盐)。在一个优选实施方式中，所用壳聚糖的脱乙酰度(DD)为70-95％，优选DD为85-95％，更优选DD为90±2.5％。在一个优选实施方式中，所用壳聚糖的分子量(MW)为20-300kDa，优选MW为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物递送系统，所述系统包括：(a)药物活性肽或其任何药学上可接受盐，(b)壳聚糖，经修饰壳聚糖或壳聚糖衍生物，(c)磷酸糖类，和(d)水。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.19 US 61/918,3781.一种药物递送系统，所述系统包括：
(a)药物活性肽或其任何药学上可接受盐，
(b)壳聚糖，经修饰壳聚糖或壳聚糖衍生物，
(c)磷酸糖类，和
(d)水。
2.如权利要求1所述的药物递送系统，其特征在于，一种所述肽为疏水性。
3.如前述权利要求中任一项所述的药物递送系统，其特征在于，一种所述肽以疏水盐
形式存在，如所述肽作为双羟萘酸盐存在。
4.如前述权利要求中任一项所述的药物递送系统，其特征在于，一种所述肽是生长抑
素类似物，例如奥曲肽、帕瑞肽、伐普肽或兰瑞肽，优选奥曲肽或帕瑞肽，更优选帕瑞肽。
5.如前述权利要求中任一项所述的药物递送系统，其特征在于，所述壳聚糖的脱乙酰
度(DD)为70-95％，优选DD为85-95％，更优选DD为90±2.5％。
6.如前述权利要求中任一项所述的药物递送系统，其特征在于，所述壳聚糖的分子量
(MW)为20-300kDa，优选MW为80-200kDa，更优选MW为100-150kDa，甚至更优选DW为135±
20kDa。
7.如前述权利要求中任一项所述的药物递送系统，其特征在于，所述壳聚糖的脱乙酰
度(DD)为50-100％且分子量(MW)为3-300kDa，优选85-95％的DD和100-200kDa的MW，更优选
85-95％的DD和100-200kDa的MW。
8.如前述权利要求中任一项所述的药物递送系统，其特征在于，所述磷酸糖类的糖是
单糖、双糖或寡糖，优选选自醛醣的组的单糖，如葡萄糖、甘露糖、半乳糖、阿洛糖、阿卓糖、
古洛糖、艾杜糖、塔罗糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖，或选自酮糖组，如果糖、山梨糖、塔
格糖、阿洛酮糖、阿拉伯酮糖、木酮糖，或其混合物，优选葡萄糖或果糖或其混合物。
9.如前述权利要求中任一项所述的药物递送系统，其特征在于，所述磷酸糖类是磷酸
葡萄糖，优选葡萄糖-1-磷酸，优选α-D-葡萄糖-1-磷酸，更优选α-D-葡萄糖-1-磷酸二钠水
合物。
10.如前述权利要求中任一项所述的药物递送系统，其特征在于，所述系统包括基于药
物递送系统的总重量计至少1％、至少2％、1-30％、2-10％或2-5％、优选2-5％的游离碱形
式的肽...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·萨坡，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH