一种近红外光监控、可控药物释放的介孔二氧化硅微球及其合成方法技术

本发明专利技术属于纳米生物材料技术领域，具体为一种近红外光监控、可控药物释放的介孔二氧化硅微球及其合成方法。本发明专利技术的介孔二氧化硅微球为多层结构：最内核为一个光滑的二氧化硅纳米颗粒，用于调节微球粒径和负载近红外纳米晶体，这些近红外纳米晶体在一定波长的近红外光激发下，可以发生下转换作用，即发出特定波长的近红外光；次外层为一层光滑二氧化硅壳层，用于固定和保护内层的近红外纳米晶体；最外层为介孔二氧化硅壳层，用于负载目标药物与近红外光纳米晶体的淬灭分子，并连接或包覆响应聚合物，以实现可控药物释放。本发明专利技术提供的二氧化硅微球不仅可以实现药物的可控释放，并且可以通过生物活体成像的手段监控药物的释放量以及载体的代谢情况。

【技术实现步骤摘要】
一种近红外光监控、可控药物释放的介孔二氧化硅微球及其合成方法
本专利技术属于纳米生物材料
，具体涉及一种近红外光监控，可控药物释放的介孔二氧化硅微球及其合成方法。
技术介绍
自由的药物分子输运存在很多问题，包括较低的稳定性、较差的选择性和较低的溶解可分散性。而纳米/微米载体的可控药物输运则可以克服这些问题。纳米/微米载体用于可控的药物分子输运和释放的原理是基于内部或外部的驱动，使负载的药物泄露出来。在内部驱动体系中，药物的释放响应于目标组织较之于其他组织的独特的生理性质，如pH、氧化还原性、温度等。因此，利用这些微环境的变化，以实现可控药物输运的纳米/微米载体成为了当今药物载体材料研究的重点。而在这些纳米/微米载体中，介孔二氧化硅受到了极大的关注。这不仅是因为介孔二氧化硅的高稳定性、化学惰性、可控的孔径、光学透明及合成过程简单、可控、可重复性高等优势，而且介孔二氧化硅的存在为后续药物分子的负载、生物大分子的嫁接和纳米颗粒的粘附提供了便利。近十年以来，近红外生物成像因其在疾病的早期诊断和治疗方面的突出表现而受到了科学研究者的广泛关注。较之于传统的断层层析成像技术（如CT、PET、MRI等），近红外生物成像能实现更高的时间和空间分辨率；而较之于紫外-可见光，近红外光其本身就具有更深的穿透深度（1-2cm）。基于此，科学研究者可以简单地将近红外纳米材料（近红外染料、近红外量子点、近红外稀土纳米晶体、贵金属纳米簇等）嵌入介孔氧化硅的骨架或孔道内，以实现实时跟踪药物载体的目的。然而，当药物载体携带药物进入生物组织后，以往的近红外生物成像往往只能起到跟踪药物载体的作用，而对于药物的释放量和释放速度的监控，就显得无能为力了。在一个合理的给药系统中，药物的释放量和释放速度，对于医生或科研人员来说，将是重要的信息反馈。因此，开发一种近红外监控，可控药物释放的药物载体已经成为了纳米/微米载药领域进一步发展的当务之急。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种近红外光监控，可控药物释放的介孔二氧化硅微球及其合成方法。本专利技术所述的近红外光监控、可控药物释放的介孔二氧化硅微球，是一种多层结构纳米/微米材料，具体由最内核、次外层、最外层以及最内核和次外层间的众多近红外纳米晶体组成。其中，所述最内核为一个光滑的二氧化硅纳米颗粒，它用于调节微球粒径和负载近红外纳米晶体；该二氧化硅纳米颗粒可以粘附大量近红外纳米晶体，这些近红外纳米晶体在一定波长的近红外光激发下，可以发生下转换作用，即发出特定波长的近红外光（波长比激发光长）；所述次外层为一层光滑二氧化硅壳层，用于固定和保护内层的近红外纳米晶体；所述最外层为介孔二氧化硅壳层，该层的介孔二氧化硅可以用于负载目标药物与近红外光纳米晶体的淬灭分子，并连接或包覆响应聚合物，以实现可控药物释放。本专利技术提供的上述近红外光监控、可控药物释放的介孔二氧化硅微球，不仅可以实现在不同生理环境下的选择性药物释放，并且能够通过活体成像仪中近红外荧光的位置及强度的变化，反应药物载体位置及药物释放量。本专利技术中，所述的光滑的二氧化硅纳米颗粒可由传统溶胶-凝胶法制备得到。其中，溶剂可用醇-水体系，醇可以是：甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；催化剂可用酸或碱，酸可以是：盐酸、醋酸、磷酸或酸性氨基酸，碱可以是：氨水、氢氧化钠、氢氧化钾或三乙胺；硅源可以是：正硅酸乙酯、正硅酸甲酯或正硅酸丙酯。所述的光滑的二氧化硅纳米颗粒的大小可通过改变醇/水/催化剂/硅源的比例或种类进行调节，调节范围为50-2000nm。该法合成出的二氧化硅纳米颗粒表面带大量羟基，中性条件下表面呈负电，是氢键和静电吸附作用的良好位点。本专利技术中，所述的近红外纳米晶体是一种稀土掺杂的纳米晶体材料，包括基质和发光中心两部分；其中，基质材料为：氟化物、氧化物、硫氧化物或卤化物；氟化物为：CaF2、BaF2、LaF3、YF3、ZnF2、NaYF4、NaYbF4、LiYF4、KYF4、NaGdF4或NaLuF4；氧化物为：La2O3、Y2O3、Yb2O3、Gd2O3或Lu2O3；硫氧化物为Y2O2S、CaS2或La2S3；卤化物为Cs3Lu2Br9；发光中心为Ce3+、Pr3+、Nd3+、Sm3+、Eu3+、Tb3+、Dy3+、Ho3+、Er3+、Tm3+、Yb3+中的一种或者几种；发光中心的摩尔含量为0.01%-50%。该近红外纳米晶体可以通过静电吸附或氢键作用大量吸附在上述光滑的二氧化硅纳米颗粒上，形成硅球-近红外纳米晶体复合物。本专利技术中，所述的次外层为一层光滑二氧化硅壳层，该二氧化硅壳层可以通过传统溶胶-凝胶法包覆在上述光滑的二氧化硅纳米颗粒及其负载的近红外纳米晶体复合物上得到。其中，溶剂可用醇-水体系，醇可以是：甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；催化剂可用酸或碱，酸可以是：盐酸、醋酸、磷酸或酸性氨基酸，碱可以是：氨水、氢氧化钠、氢氧化钾或三乙胺；硅源可以是：正硅酸乙酯、正硅酸甲酯或正硅酸丙酯。包覆完该层后，近红外纳米晶体将牢牢地嵌在硅酸盐的骨架中，不易脱落，因此，每个颗粒的光学性质也变得稳定了。本专利技术中，所述的最外层为介孔二氧化硅壳层，它可以通过传统溶胶-凝胶法或两相法生长在次外层光滑二氧化硅壳层之外得到。其中在传统溶胶-凝胶法中，溶剂可用醇-水体系，醇可以是：甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；催化剂可用酸或碱，酸可以是：盐酸、醋酸、磷酸或酸性氨基酸，碱可以是：氨水、氢氧化钠、氢氧化钾或三乙胺；硅源可以是：正硅酸乙酯、正硅酸甲酯或正硅酸丙酯；表面活性剂可以是十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵或十二烷基三甲基溴化铵。而两相法中，溶剂包括油水两相，其中，油相可以是十氢萘、甲苯、十八烯或环己烷；催化剂可以是三乙胺、三乙醇胺或三甲胺；硅源可以是正硅酸乙酯、正硅酸甲酯或正硅酸丙酯；表面活性剂可以是十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵或十二烷基三甲基溴化铵。该介孔呈发散状，孔径可以在2纳米到12纳米的范围内连续调节，孔道深度也可以在20纳米到500纳米的范围内连续调节，有利于大分子药物的负载（如蛋白类药物及基因片段等）及负载量的提升。在负载前，将药物分子与一些可以淬灭近红外光的染料结合，可以使嵌入的近红外纳米晶体起到传感器的作用，从而监测药物分子的释放量及释放速度。另外，该介孔孔道表面还为响应性聚合物（pH敏感、氧化还原敏感、酶响应等）的连接提供了位点，使本专利技术所述的介孔二氧化硅微球实现可控释放的功能。本专利技术提供上述近红外光监控，可控药物释放的介孔二氧化硅微球的合成方法，具体步骤如下：（1）近红外纳米晶体的制备：a、采用油酸、油胺、三正辛基氧膦、十八烯、液体石蜡为高温溶剂，稀土原料采用稀土氯化物、稀土三氟乙酸盐、稀土硝酸盐或者稀土醋酸盐；反应物还应包括氟化铵、氟化钠、氟化锂、氟化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或者几种；在200-320摄氏度、氮气气氛下反应，得到分散性和均匀性较好的油溶性的近红外纳米晶体；b、采用盐酸、醋酸、磷酸、柠檬酸为溶剂，对上一步制备的油溶性的近红外纳米晶体进行洗涤，最终将其分散在水中，得到水溶性近红外纳米晶体；（2）光滑的二氧化硅纳米颗粒的制备及近红外纳米晶体对其的粘附a、光滑的二氧化硅纳米颗粒采用传统溶胶-凝胶法制备。其中，溶剂用醇-水本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种近红外光监控、可控药物释放的介孔二氧化硅微球，其特征在于是一种多层结构纳米/微米材料，具体由最内核、次外层、最外层以及最内核和次外层间的众多近红外纳米晶体组成；其中，所述最内核为一个光滑的二氧化硅纳米颗粒，它用于调节微球粒径和负载近红外纳米晶体；该二氧化硅纳米颗粒粘附大量近红外纳米晶体，这些近红外纳米晶体在一定波长的近红外光激发下，可以发生下转换作用，即发出特定波长的近红外光；所述次外层为一层光滑二氧化硅壳层，用于固定和保护内层的近红外纳米晶体；所述最外层为介孔二氧化硅壳层，该层的介孔二氧化硅可以用于负载目标药物与近红外光纳米晶体的淬灭分子，并连接或包覆响应聚合物，以实现可控药物释放。

【技术特征摘要】
1.一种近红外光监控、可控药物释放的介孔二氧化硅微球的合成方法，其特征在于具体步骤如下：（1）近红外纳米晶体的制备：a、采用油酸、油胺、三正辛基氧膦、十八烯或液体石蜡为高温溶剂，稀土原料采用稀土氯化物、稀土三氟乙酸盐、稀土硝酸盐或者稀土醋酸盐；反应物包括氟化铵、氟化钠、氟化锂、氟化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或者几种；在200-320摄氏度、氮气气氛下反应，得到油溶性的近红外纳米晶体；b、采用盐酸、醋酸、磷酸或柠檬酸为溶剂，对上一步制备的油溶性的近红外纳米晶体进行洗涤，最终将其分散在水中，得到水溶性近红外纳米晶体；（2）光滑的二氧化硅纳米颗粒的制备及近红外纳米晶体对其的粘附a、光滑的二氧化硅纳米颗粒采用传统溶胶-凝胶法制备；其中，溶剂用醇-水体系，醇采用甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；催化剂用酸或碱，酸是：盐酸、醋酸、磷酸或酸性氨基酸，碱是：氨水、氢氧化钠、氢氧化钾或三乙胺；硅源采用正硅酸乙酯、正硅酸甲酯或正硅酸丙酯；其大小通过改变醇/水/催化剂/硅源的比例或种类进行调节，调节范围为50-2000nm；b、近红外纳米晶体对光滑二氧化硅纳米颗粒的粘附，将上一步所合成的光滑二氧化硅纳米颗粒分散于水中，再将步骤（1）中所合成的水溶性近红外纳米晶体逐滴滴入；每次引入的近红外纳米晶体与光滑二氧化硅纳米颗粒的质量比例为1:1到50:1；所得浑浊溶液搅拌6-12小时后离心或过滤，即得到二氧化硅纳米颗粒-近红外纳米晶体复合物；（3）次外层光滑二氧化硅壳层的包覆将上一步所得二氧化硅纳米颗粒-近红外纳米晶体复合物分散于甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇与水的混合溶剂中；再加入浓氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺中的一种或几种作为催化剂；最后逐滴加入正硅酸乙酯、正硅酸甲酯或正硅酸丙酯中的一种或几种作为硅源；其中，催化剂和硅源的量均占总质量的0.1%到5%；室温反应6-12小时后...

【专利技术属性】
技术研发人员：张凡，王睿，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31