一种普拉格雷片剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种普拉格雷片剂及其制备方法，通过控制结晶过程得到普拉格雷与介孔二氧化硅复合物然后再与填充剂、崩解剂混合，制粒，干燥，干颗粒中加入润滑剂，压片而成。本发明专利技术制备的片剂在水中迅速溶出。

A kind of prasugrel tablets and preparation method thereof

The invention discloses a prasugrel tablets and a preparation method thereof, and then the mixed filler, disintegrating agent, by controlling the crystallization process by prasugrel and mesoporous silica composite granulation, drying, dry lubricant particles, and tabletting. The tablets prepared by the invention dissolve rapidly in water.

【技术实现步骤摘要】
一种普拉格雷片剂及其制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种普拉格雷片剂及其制备方法。
技术介绍
普拉格雷(Prasugrel)最初由礼来制药和日本第一制药三共合作研制。它是一种腺苷二磷酸(ADP)受体拮抗剂，作为抗凝血剂，它属于前体药物，本身并不具有活性，在体内转化成它的活性代谢产物R-138727；R-138727减少了对细胞色素P-450酶的依赖性，并且迅速的、特异的、不可逆的结合到血小板P2Y12的嘌呤碱基受体，抑制ADP调节血小板的活性和聚集。主要用于需要经皮冠状动脉综合征的患者，包括需要进行支架置入术的患者。美国专利6693115B2公开了普拉格雷的盐酸盐和马来酸盐的制备，其中盐酸盐制剂已上市销售，商品名Efient。普拉格雷及其盐的溶解性较差，导致生物利用度较低，口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。但由于普拉格雷为难溶性药物，几乎不溶于水，在普拉格雷口服固体制剂的实际生产中经常遇到溶出度低甚至不合格的问题；且由于普拉格雷在制剂中的含量较低，在制备时难以充分混匀，在进行溶出度检测时经常存在有高有低、片间溶出差异较大的问题。在临床迫切需要速效、高效制剂的时候，解决难溶性药物因溶解度小、溶出慢而致生物利用度低的问题一直是制药工业的一大难题。专利CN103467484B明涉及一种微粉化的普拉格雷及其盐的化合物及药物组合物，通过超微粉碎技术将普拉格雷及其盐进行微粉化，使其粒径为3-10μm，进而提高其溶解性。专利CN102811718A公开了一种含有普拉格雷及其盐的药物组合物及其制备方法。所述药物组合物通过采用固体分散体技术、包合技术或加入表面活性剂提高普拉格雷及其盐在较高pH值条件下的溶出度。该专利技术采用的技术相对较为复杂，同时制备过程中不可避免使用到水或其它有机溶剂，对普拉格雷的稳定性势必产生较大影响；表面活性剂的使用也会对患者消化道产生一定的刺激。专利申请CN101816640提供了一种普拉格雷脂质体固体制剂，以期改善药物的稳定性及其在水中的溶解度，但实际溶出效果并不理想。同时，该专利技术中使用了氯仿、二氯甲烷、苯甲醇、正己烷有机溶剂，不利于劳动保护。专利申请CN102625658A涉及包含普拉格雷和环糊精衍生物的药物组合物及其制备和使用方法。该专利技术通过对普拉格雷进行环糊精包合提高普拉格雷的溶解度，但由于环糊精用量太大，难以制备方便服用的片剂。因此，开发一种溶出度好，生物等效性高，制备工艺简单易行的普拉格雷制剂非常重要。
技术实现思路
现有技术中，通过药物微粉化、制备固体分散体、环糊精包合、加入表面活性剂等方法提高普拉格雷溶出度问题，但均未取得显著的效果。专利技术人首先考虑药物微粉化的方法，但如对比实施例2及其溶出度考察结果可知，即使将普拉格雷粉碎至小于10μm细粉，仍难显著提高其溶出度。专利技术人又尝试多次微粉化，粒径粉碎到D90为450nm左右，对应于制剂的15min溶出度为80％，溶出仍不完全，仍不能快速起效。专利技术人又尝试采用多种载体材料及不同的制备方法进行固体分散体的制备，但结果均不理想，而且固体分散体存储过程中容易老化，导致溶出变慢。如对比实施例4及其溶出度考察结果所示，专利技术人选用羟丙基纤维素素为载体材料，通过喷雾干燥法制备固体分散体，普拉格雷溶出度并未显著提高，加速试验溶出显著降低。如对比实施例5所示，专利技术人在处方中加入大量表面活性剂，一定程度上能够提高溶出度，但仍不够理想，而且较大用量的十二烷基硫酸钠增加胃肠道的刺激性，服用顺应性差。意外地，专利技术人想到在药物溶液中加入其它溶剂，使药物析出细小晶体，或许能改善溶出效果。考虑到普拉格雷在冰醋酸中易溶，专利技术人考虑可以在药物的冰醋酸溶液中，加入碱性物质，利用酸碱中和原理，将药物析出，过滤，干燥即得到超细粉的普拉格雷，实验结果测得，细粉D90＝120nm，将细粉在辅料上制粒，然后再干燥，与润滑剂混合，压片，结果15min溶出度在90％。取得了较好的效果。进一步地，在放大实验时，专利技术人发现细粉粒径明显增加，溶出效果变差。考虑到可能是药物聚集导致粒径增加，因此，专利技术人拟选用一种载体材料以吸附普拉格雷细粉，经过大量实验，专利技术人选用介孔硅胶作为载体材料，得到了快速溶出的普拉格雷片剂。进一步地，专利技术人确定了各辅料用量的最佳比例。具体而言，本专利技术是通过如下技术实现的：本专利技术所述的一种普拉格雷片剂，由如下方法制备，将普拉格雷溶解在冰醋酸中，加入介孔硅胶，搅拌均匀，在搅拌条件下将氢氧化钠水溶液加在此溶液中，普拉格雷与介孔硅胶复合物析出，过滤，干燥，然后再与填充剂、崩解剂混合，制粒，干燥，干颗粒中加入润滑剂，压片而成。所述的普拉格雷片剂，普拉格雷与冰醋酸的重量比为1:3-5；优选地，重量比为1:4。所述的氢氧化钠水溶液中氢氧化钠与冰醋酸的物质的量比为1:1。所述的普拉格雷片剂，普拉格雷与介孔硅胶的重量比为1:0.3-0.5；优选地，重量比为1:0.4。所述的填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、淀粉乳糖复合物中的一种或多种。所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌中的一种或多种。与现有技术相比，本专利技术制备工艺简单，药物溶出迅速，适合工业化生产。具体实施方式以下实施例进一步描述本专利技术的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本专利技术的范围，同时本领域普通技术人员根据本专利技术所做的显而易见的改变和修饰也包含在本专利技术范围之内。实施例1制备工艺：将普拉格雷溶解在冰醋酸中，加入介孔硅胶，搅拌均匀，在搅拌条件下将氢氧化钠水溶液加在此溶液中，普拉格雷与介孔硅胶复合物析出，过滤，60℃干燥，然后与微晶纤维素和羧甲基淀粉钠的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。实施例2制备工艺：将普拉格雷溶解在冰醋酸中，加入介孔硅胶，搅拌均匀，在搅拌条件下将氢氧化钠水溶液加在此溶液中，普拉格雷与介孔硅胶复合物析出，过滤，65℃干燥，然后与微晶纤维素和交联聚维酮的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。实施例3制备工艺：将普拉格雷溶解在冰醋酸中，加入介孔硅胶，搅拌均匀，在搅拌条件下将氢氧化钠水溶液加在此溶液中，普拉格雷与介孔硅胶复合物析出，过滤，60℃干燥，然后与微晶纤维素和羧甲基淀粉钠的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。对比实施例1制备工艺：将普拉格雷溶解在冰醋酸中，搅拌均匀，在搅拌条件下将氢氧化钠水溶液加在此溶液中，普拉格雷与介孔硅胶复合物析出，过滤，60℃干燥，然后与微晶纤维素和羧甲基淀粉钠的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。对比实施例2制备工艺：(1)将盐酸普拉格雷采用碰撞技术的流能磨进行预粉碎，制成粒径为250μm颗粒；(2)采用CWJ-30型超微粉碎机对上述粗颗粒进行超微粉碎，粉碎成粒径小于10μm细粉；粉碎条件：冷冻干燥后的空气温度为10℃，含水量0.4％，注入超微粉碎机时压力为1.2MPa，超微粉碎机的工作压力为1.1MPa，内部工作温度为2℃，粉碎时间为100min。测定其膨胀系数为0.17。(3)将微粉化的盐酸普拉格雷和乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠混合；(4)将混合材料过100目筛形成已过筛材料；(5)将已过筛材料置于槽式混本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种普拉格雷片剂，其特征在于，含有普拉格雷、填充剂、崩解剂、润滑剂和介孔硅胶。

【技术特征摘要】
1.一种普拉格雷片剂，其特征在于，含有普拉格雷、填充剂、崩解剂、润滑剂和介孔硅胶。2.根据权利要求1所述的普拉格雷片剂，其特征在于，所述的填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、淀粉乳糖复合物中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的普拉格雷片剂，其特征在于，所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的普拉格雷片剂，其特征在于，所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌中的一种或多种。5.根据权利要求1-4任一权利要求所述的普拉格雷片剂的制备方法，其特征在于，步骤如下，将普拉格雷溶解在冰醋酸中，加入介孔硅胶，搅拌均匀，在搅拌条件下将氢氧化钠水溶液加在此溶液中，普...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，陈小伟，耿兴锴，马俊，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37