一种密封的可植入的封装件，用于向个体机体提供生物活性产物或生物功能，上述封装件包括： 一适配件，具有一穿过该适配件的从外表面延伸到内表面的入口； 一选择性渗透的多孔膜，该膜的内表面与上述适配件的内表面配合，至少形成贮存腔的主要部分，上述膜与上述适配件的接合面处于基本上不渗透细胞的干密封接合； 一活细胞，配置在上述贮存腔中，能够向个体分泌生物活性产物或提供选择的生物功能，上述膜允许在个体和细胞之间渗透需要的物质，以提供上述生物产物或生物功能； 一塞孔件，与靠近上述入口的上述适配件粘接表面配合形成不渗透细胞的密封接合，从而密封上述入口。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术总地说来涉及可灌注治疗剂的可植入的薄膜封装件，具体涉及密封空心薄膜的细胞封装件的方法和装置。近年来产生生物活性因子的活细胞的封装包囊得到了显著的发展，而且受到更多的关注。这些特殊的可植入的封装件具有很多生物学功能和效用。例如，活细胞的生物活性治疗剂可以连续扩散进入宿主，达到治疗的目的，这些活细胞治疗剂例如有酶、神经递质(neurotransmitters)、血液凝固因子、淋巴因子、细胞因子(cytok-ines)、神经生长因子、营养因子(例如神经营养因子、激素和血管生成因子。在另一些情况下，这些制剂可用于诊断。例如植入的细胞可响应特殊的生理条件进行反应而排出一些可供测量的生成物等。在经过相当研究之后，已研究出两种普通的封装方法。一种方法涉及制造围绕活细胞培养物的封装薄膜。通常形成微包囊或微球囊，其中封装微量细胞液，它是整体结构，一般不需要在生产后进行密封。在Sefton的美国专利No.4 352 888、Lim的美国专利No.4 352 833和Rha的欧洲专利No.188 309中公开了这种方法。这种封装件所产生的一个问题是，容量有限，制造、植入和回收比较困难，而且常有生物相容性有限的缺点。另外一种封装方法涉及使用大封装件，此种大封装件形成一个细胞悬浮液存贮空间或贮存腔，使得细胞培养液保持在其中。这些封装件具有较大的细胞溶液体积，而且植入和收回处理基本上比较容易。制造大封装件的一种技术是共挤压水性细胞培养液和聚合物溶液，该聚合物溶液形成管形挤出物，它形成封装活细胞溶液的聚合物外包层。在一些情况下，在整体制造期间便可以完全封装细胞培养液，而在另外一些情况下，则需要在生产后再密封贮存腔。典型的这些共挤压装置见Aebischer等的美国专利No.5,158,881。另一个大包囊的制造方法包括形成细长空心纤维的大封装构件，然后再往该构件中装入可植入的细胞培养液。在这种方法中，为便于装入细胞，空心纤维大包囊制造有一个或多个通向细胞溶液贮存空间或贮存腔的开口，该包囊随后必须进行密封，以便完全封装细胞培养物。这些装置的代表见Michaels的美国专利No.3 615 024。也采用平的薄膜封装件，该封装件一般包括两个平的封装细胞的薄膜，在其间形成封装夹层结构。圆筒形的空心纤维结构和平的薄膜结构都提供了更有利的膜表面积和被封装细胞组织体积的比值(与球形相比)。在这种形状的大包囊中，当为了装入更多的被封装组织而增加该装置的体积时，膜的相应表面积成更高比例地增加，从而通过增加表面积，以容纳增加量的组织的营养液和生成物的扩散传输，而避免了采用增加载体总体积的笨方法。这些封装膜装置一般由具有水不溶性和生物相容性的热塑性聚合物膜或共聚物膜构成。这种膜材料必须是选择性地渗透所选治疗剂和细胞培养液，但不渗透产生这些治疗剂的细胞。在将培养物溶液贮存或装在空心纤维的腔中时，潮气透过膜并捕集在细孔中。因此构成通向贮存腔的开口的纤维内壁面变“湿”，而不管是否同水性细胞液直接接触。因而必须采用“湿”的密封技术来密封加液开口。细孔的特点是通过毛细孔作用吸入潮气。在小直径纤维封装件的情况下，在纤维贮存腔内的毛细作用足以使水和污染物分布在纤维的整个长度上。湿的密封热塑性封装件的传统方法包括使用聚合物粘合剂和/或卷边、包扎和加热密封。这些湿密封方式的例子可见以下文献J.Altman等的“采用半渗透膜的成功的胰腺的异种移植”，Art-ificial Organ(Suppl.)，1981，5776(聚氯乙烯丙烯酸XM50共聚物管，生物相容的环氧树脂胶或腈丙烯酸酯粘合剂)；J.Altman等的“实验糖尿病患鼠的长期血浆葡萄糖规范及人类良性胰岛瘤的大封装件植入”，Diabetes，1986，35625(在溶液中的聚丙烯腈与聚氯乙烯(PAN/PVC)共聚物粘合剂)；B.Dupuy等的“围绕活细胞的微封装介质的原位聚合”，J.Biomed.Materials Res.1988，221061(围绕细胞的膜的光致聚合)；W.Hymer等的“在体内和体外的垂体空心纤维装置”，Neuroendocrinology，1981，32339(注射器加液的PAN/PVC纤维，用加热的镊子卷边)；H.Iwata等“免疫分离胰岛中可光致交联的聚乙烯醇的应用”，Transplant Proceed-ing，April，1990，22797(采用光致交联的水凝胶生产封装细胞)；Y.Kojima等的“采用微孔扩散室的异种胰岛移置”，TransplantProceedings，February，1987，19981(微2MF粘合剂)；P.Lamb-erton等的“用于垂体器官培养物的半渗透聚氨酯空心纤维的应用”，工n Vitro Cellular&Developmental Biology，June，1988，24500；C.Lum等的“腹膜内的核孔室同种移植排斥的鼠模型”，Transplant Proceedings，April，1988，20173(用硅树脂密封剂固定核孔膜；微孔MF粘合剂)；S.Ronel等的“用于杂合人造胰脏的大孔水凝胶膜”，Biomed.Materials Res.，1983，17855 (压力/加热密封水凝胶封装装置)；N.Theodorou等的“在鼠中同种胰岛移植时应用聚碳酸酯扩散室的问题”，Djabetologia，1980，18313(用聚丙烯酸粘合剂密封的聚碳酸酯过滤器)；F.Wong等的“包在微孔扩散囊膜中的胸腺切除的仓鼠的影响”，Blood，1966，2840；G.Zondervan等的“用于封装胰岛的聚亚胺酯膜的设计”Biomaterials，1992，13136(用包扎法密封的聚亚胺酯管)。尽管这些常规的“湿”密封法对于实验室的试验或短期使用是合适的，但长期性能是不稳定的或不可靠的。这些封装件可能可以植入其宿主中若干月或若干年。但是，下面将进一步讨论，由于纤维膜材料的特性，这种密封随着植入常常被冲破。即使在密封方法涉及常用来制造封装件的同样的聚合物溶剂配伍时，这一问题始终存在。因为薄膜纤维材料的多孔特性，所以包含在细胞培养液中的水份、细胞、蛋白质、聚合物等将捕集在薄膜的细孔中。如上所述，构成通向贮存腔的开口的纤维内壁表面将变成湿的，而不管是否同含水的细胞溶液直接接触。对于这种应用的大多数普通粘合剂，例如氨基甲酸乙酯粘合剂或热塑性粘合剂，如熔解在水互溶溶剂二甲亚砜(DMSO)中的PAN/PVC，为了形成适合的密封和粘接要求薄膜相当干。一方面，热塑性粘合剂受潮气作用将导致沉淀，因而不能充分地粘接在纤维壁上。另一方面，在细胞培养液中的蛋白质和聚合物都将和存在于粘接部位的纤维争夺，从而导致粘合剂污染。因而阻碍了一些区域的有效交联。这样，密封的整体性显著降低。另一方面，机械形变(即卷边或打结)及加热密封倾向于显著减弱膜的经时强度，或使膜破裂。由于薄膜材料相当容易碎裂，因此稍加剪应力便可能使薄膜破裂，使封装件变成无用。因此本专利技术的目的是提供一种用于密封的可植入的空心纤维封装件的方法和装置，该封装件可以保持长期的无细胞透性的密封整体性。本专利技术的另一个目的是提供一种用于密封已装料封装件的方法和装置，该封装件在装入本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·F·米尔斯，爱德华·J·多尔蒂，蒂龙·F·黑兹利特，基思·E·迪翁，尼古拉斯·F·沃纳，布赖恩·M·凯恩，戴维·H·赖恩，
申请(专利权)人：布朗大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：
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