一种JAKs抑制剂药物托法替尼的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种JAKs抑制剂药物托法替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）以2,4‑二氯‑7H吡咯[2,3‑D]嘧啶为原料，在碱作用下，与卤代苄进行反应制备得到化合物Ⅱ；（2）(3R,4R)‑N,4‑二甲基‑1‑(苯基甲基)‑3‑哌啶胺盐酸盐与7‑苄基‑2,4‑二氯‑7H吡咯[2,3‑D]嘧啶在碱作用下反应制备得到化合物Ⅳ；（3）步骤（2）得到的化合物Ⅳ在金属催化剂作用下催化氢化反应得化合物Ⅴ；（4）步骤（3）得到的化合物Ⅴ在缩合剂作用下与氰基乙酸进行耦合对接得到化合物Ⅵ；（5）步骤（4）得到的化合物Ⅵ与柠檬酸成盐制备得到托法替尼。该方法合成路线简短，各步反应工艺操作简便，溶剂均可回收套用，污染小，适合于规模化工业生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物合成
，具体是一种JAKs抑制剂药物托法替尼的制备方法。
技术介绍
托法替尼，Tofacitnib，中文化学名为3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基

【技术保护点】
一种JAKs抑制剂药物托法替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将原料2,4‑二氯‑7H吡咯[2,3‑D]嘧啶溶解在溶剂中，在碱作用下，与卤代苄进行反应制备得到化合物Ⅱ；（2）(3R,4R)‑N,4‑二甲基‑1‑(苯基甲基)‑3‑哌啶胺盐酸盐与步骤（1）得到的化合物Ⅱ在碱作用下反应制备得到化合物Ⅳ粗品，然后将化合物Ⅳ粗品通过结晶精制得到化合物Ⅳ；（3）将步骤（2）得到的化合物Ⅳ置于醇类溶剂中，在金属催化剂作用下发生催化氢化反应，反应完毕后，抽滤，回收金属催化剂，滤液减压浓缩至干，打浆，得化合物Ⅴ；（4）步骤（3）得到的化合物Ⅴ溶于有机溶剂中，在缩合剂作用下与氰基乙酸进行耦合对接得到化合物Ⅵ；（5）步骤（4）得到的化合物Ⅵ与柠檬酸进行成盐反应，降温搅拌析出固体后，抽滤烘干得到托法替尼粗品，然后将托法替尼粗品通过结晶精制得到托法替尼。

【技术特征摘要】
1.一种JAKs抑制剂药物托法替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将原料2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶溶解在溶剂中，在碱作用下，与卤代苄进行反应制备得到化合物Ⅱ；
（2）(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺盐酸盐与步骤（1）得到的化合物Ⅱ在碱作用下反应制备得到化合物Ⅳ粗品，然后将化合物Ⅳ粗品通过结晶精制得到化合物Ⅳ；
（3）将步骤（2）得到的化合物Ⅳ置于醇类溶剂中，在金属催化剂作用下发生催化氢化反应，反应完毕后，抽滤，回收金属催化剂，滤液减压浓缩至干，打浆，得化合物Ⅴ；
（4）步骤（3）得到的化合物Ⅴ溶于有机溶剂中，在缩合剂作用下与氰基乙酸进行耦合对接得到化合物Ⅵ；
（5）步骤（4）得到的化合物Ⅵ与柠檬酸进行成盐反应，降温搅拌析出固体后，抽滤烘干得到托法替尼粗品，然后将托法替尼粗品通过结晶精制得到托法替尼。
2.根据权利要求1所述的一种JAKs抑制剂药物托法替尼的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述卤代苄为氯苄或溴苄；所述碱试剂为碳酸钾、N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或哌啶；所述反应温度为30-100℃；所述溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯或DMSO，其中，各反应物料的摩尔比为2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶：卤代苄：碱试剂=1:1.2:1.5～1:3:3。
3.根据权利要求1所述的一种JAKs抑制剂药物托法替尼的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述碱试剂为碳酸钾、哌啶或N，N-二异丙基乙胺；所述反应温度为50-120℃；所述反应溶剂为乙二醇、乙醇/水或DMSO；所述精制溶剂为乙酸乙酯和正己...

【专利技术属性】
技术研发人员：李泽标，刘杰，潘婧，张磊，严军，吕连岭，
申请(专利权)人：南通常佑药业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32