具有涂层微凸体的经皮疫苗递送装置制造方法及图纸

提供一种经皮递送免疫活性剂的装置和方法。将该药剂与适当的表面活性剂混合并溶于水中以形成一种具有涂布极微小皮肤穿刺元件的适当浓度的涂层水溶液。利用公知的涂层技术将涂层溶液应用于皮肤穿刺元件并且随后进行干燥。将该装置应用于活体动物的皮肤，引起微凸体刺穿角质层并对动物递送免疫学有效剂量的免疫活性剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及施用以及增强穿过皮肤的疫苗经皮递送。更具体地，本专利技术涉及一种利用皮肤穿刺微凸体穿过角质层递送免疫活性剂的经皮疫苗递送系统，所述微凸体具有免疫活性剂的干燥涂层。所述干燥涂层由一种含有免疫活性剂的溶液和应用于微凸体的表面活性剂形成。当微凸体穿破病人的皮肤时促进了免疫活性剂的递送并且病人的组织间隙液体接触并溶解免疫活性剂。背景药物大多数以口服或通过注射进行传统地用药。不幸地是，由于许多药物不被吸收或在进入血流之前受到不利地影响并因而不具有预期的活性，它们是完全无效的或功效受到根本减弱。在另一方面，尽管保证了递送过程中药物不被改变，药物直接注射入血流中是一种困难的、不便的、疼痛的和不适的方法，它有时导致病人的不配合。将一般是形成细胞或病毒的膜或外壳蛋白质分子的疫苗导入生物中从而诱导对生物或病毒的抗体的生产。病毒一般是导入体内的弱化的或杀死的病毒。这使得能够在人和动物中避免疾病。疫苗传统上通过肌肉注射或皮下注射进行用药。疫苗的IV注射既无效也不可行。由于皮肤的免疫应答，疫苗的经皮递送是一种可取的方法。皮肤不仅是一种保护皮肤免受外部危害的物理屏障，也是免疫系统的组成部分。皮肤的免疫功能缘起自具有先天性和获得性免疫功能的活性表皮和真皮的固有细胞和体液组分的集合，总称为皮肤免疫系统。皮肤免疫系统的一个最重要的组分是发现于活性表皮中的特定抗原呈现细胞郎格汉斯细胞(LC)。由于它们的树突在周围细胞之间的广泛分枝朗格汉斯细胞在活性表皮中形成半连续性网络。朗格汉斯细胞的正常功能是检测、捕获和呈现抗原以诱发对侵入病原体的免疫反应。朗格汉斯细胞通过内化抗原、运送至区域性皮肤引流淋巴结，并将处理的抗原呈现给T细胞。皮肤免疫系统的有效性负责靶向皮肤的疫苗接种策略的成功和安全性。通过皮肤划痕用活力降低的天花疫苗进行免疫接种已成功地导致致命性天花病的全球性根除。使用各种疫苗标准IM剂量的1/5到1/10进行皮内注射在诱导与许多种疫苗的免疫反应中是有效的，同时一种低剂量的狂犬病疫苗已获商业许可进行皮内应用。作为一种替代，经皮递送提供了一种施用疫苗的方法，否则就需要通过皮下注射和静脉注射进行递送。经皮疫苗递送在这些领域都提供了改进。当与口服递送相比时经皮递送避免了消化道的苛刻环境，避免了胃肠的药物代谢，减弱了第一通过效应，并避免了消化酶和肝酶可能的灭活作用。相反地，在经皮用药过程中消化道并不接受疫苗。但是，在许多情况下，通过被动经皮途径的许多疫苗的传递和流动速度太有限而在免疫学上是无效的。单词“经皮”在此用作药剂穿过皮肤层的一般术语。单词“经皮”指一种药剂穿过皮肤到达局部组织或全身性循环系统的递送，而无需皮肤的实质性切割或穿透，如以手术刀切割或以皮下针头刺穿皮肤。经皮药剂递送包括通过被动扩散的递送以及基于包括电(例如，离子电渗)和超声波(例如，超声促渗)的外部能源的递送。尽管药物确实穿过角质层和表皮扩散，但通过角质层和表皮的扩散速度经常是限制步骤，特别是对于较大的蛋白质、肽、寡核苷酸和疫苗。为了获得免疫有效剂量，许多化合物需要比简单的被动经皮扩散所获速度更快的传递速度。当与注射相比时，经皮药剂递送消除了相关联的疼痛并减弱了感染的可能性。经皮药物递送系统一般依赖被动扩散以施用药物而主动经皮药物递送系统则依赖外部能源(例如，电)来递送药物。被动经皮药物递送系统更加普遍。被动经皮系统具有一个含高浓度药物的药物储存器以用于与皮肤接触，药物通过皮肤进行扩散并进入身体组织或病人的血流。经皮药物流动依赖于皮肢的状况、药物分子的大小和物理/化学特性以及穿过皮肤的浓度梯度。由于皮肤对许多药物的低渗透性，经皮递送的应用受到限制。这种低渗透性主要归因于最外面的由脂双分子层所包围的皮肤层角质层，它由充满了角蛋白纤维(角质细胞)的扁平死细胞所组成。这种脂双分子层的高度有序的结构赋予角质层以相对不可渗透的特征。一种增强被动经皮扩散药物流动的普遍方法包括以皮肤渗透增强剂预处理皮肤或将其与药物共递送。当应用于药物递送通过的体表时，药物增强剂增强药物通过该处的流动。但是，由于蛋白质的大小，这些方法在增强经皮蛋白质，至少是对于较大的蛋白质流动中的有效性受到限制。主动转运系统利用外部能源辅助穿过角质层的药物流动。一种这样的经皮药物递送的增强称为“电迁移”。这种机制利用电位，它导致应用电流帮助药剂穿过身体表面如皮肤的转运。其它的主动转运系统利用超声(超声促渗)和热作为外部能源。已经有过许多努力进行机械穿透或破坏最外层皮肤藉此产生进入皮肤的通路从而提高经皮递送的药剂量。称为划痕器的早期疫苗接种装置一般有多个应用于皮肤的齿或针以便在应用区进行刮擦或产生小的切口。疫苗既可以局部性地应用于皮肤上，如授权给Rabenau的美国专利号5,487,726或作为潮湿的液体应用于划痕器的齿上如授权给Galy的美国专利号4,453,926，或授权给Chacornac的美国专利号4,109,655，或授权给Kravitz的美国专利号3,136,314。划痕器已被建议部分用于皮内疫苗递送，因为仅需要递送极少量的疫苗至皮肤内以在免疫病人中有效。另外，由于过量也可实现满意的免疫，递送的疫苗量并不特别重要。但是，在使用划痕器递送疫苗中一个严重的缺点是难以测定递送的经皮剂量。还由于皮肤的弹性、变形性和弹回性，微小的穿刺元件经常不均一地穿透皮肤和/或在皮肤穿刺后药剂的涂层被擦掉。此外，由于皮肤的自身愈合过程，穿刺元件从角质层中移除后在皮肤中产生的刺孔或裂缝趋于愈合。因而，皮肤的弹性作用来在微小的穿刺元件刺入皮肤后去除活性药剂涂层，所述药剂已应用于这些微小的穿刺元件上。另外由穿刺元件形成的微小裂缝在装置移除后快速愈合，因而限制了药剂穿过通道并反过来限制了这些药剂的经皮流动，所述通道是由穿刺元件产生的。其它利用微小皮肤穿刺元件增强经皮药物传递的装置公开于欧洲专利EP0407063A1、授予Godsha11等的美国专利号5,879,326、授予Ganderton等的3,814,097、授予Gross等的5,279,544、授予Lee等的5,250,023、授予Gerste等的3,964,482、授予Kravitz等的再版25,637和PCT公开号WO96/37155、WO96/37256、WO96/17648、WO97/03718、WO98/11937、WO98/00193、WO97/48440、WO97/48441、WO97/48442、WO98/00193、WO99/64580、WO98/28037、WO98/29298和WO98/29365；本文并入它们的全部内容作为参考。这些装置使用各种形状和大小的穿刺元件以穿透皮肤的最外层(即，角质层)。在这些参考文献中所公开的穿刺元件一般由一种薄而平的膜，如垫或板垂直地延伸。在这些装置的一些中穿刺元件极小，一些仅有约25-400μm长和约5-50μm厚的大小。这些微小的穿刺/切割元件在角质层相应地产生小的微裂缝/微切口以增强穿过其中的经皮药剂传递。一般地，这些系统包括一个保有药物的储存器以及递送系统以通过角质层由储存器转运药物，如通过装置自身的空心齿。在WO93/17754中公开了这种装置的一个例子，它具有一种液体药物储存器。必须挤压储存器本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种经皮递送免疫活性剂的装置，该装置包括：　　　　具有多个角质层穿刺微凸体的构件和在所述构件上的干燥涂层；所述涂层在干燥之前含有一定量免疫活性剂和表面活性剂的水溶液；其中所述表面活性剂在所述水溶液中以大约１ｗｔ％到大约３０ｗｔ％存在。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：YF马，MJN科尔米尔，J马特里亚诺，W林，
申请(专利权)人：阿尔扎公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]