6-(5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺衍生物和其作为PHD抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术提供：式(I)化合物，其适用作PHD的抑制剂；所述化合物的药物组合物；治疗与HIF相关的病状的方法；用于制备所述化合物和其中间体的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】6-(5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺衍生物和其作为PHD抑制剂的用途专利
本专利技术涉及药物化学、药理学和医学。专利技术背景本专利技术涉及能够降低HIF脯氨酰基羟化酶(PHD)的酶活性，由此增加缺氧诱导因子(HIF)的稳定性和/或活性和/或水平的新颖化合物、方法和组合物。HIF介导响应于细胞氧浓度变化的基因表达变化。HIF为具有氧调控亚基(HIF-α)和组成性表达的亚基(HIF-β)的异二聚体。在具有充足氧的细胞中，HIF-α由丙基-羟化酶(PHD)在保守脯氨酸残基处加以羟基化，从而导致其快速降解。脯氨酰基羟化酶PHD以许多同工型形式存在且作为氧感测器并在响应于细胞中的氧含量来调控细胞代谢中起作用。由于PHD在氧感测方面具有主要作用，因而PHD抑制剂适用于治疗心血管病症(如缺血性事件)、血液学病症(如贫血)、肺病症、脑病症和肾病症。对采用作为PHD抑制剂的化合物来治疗这些病状和本文所述的其他病状存在需要。本专利技术提供PHD的抑制剂。钙蛋白酶(calpain)的某些抑制剂描述于WO2008/080969中，脂肪加氧酶抑制剂公开于US4698344中且杀微生物活性公开于US4663327中，MtSK抑制剂公开于WO2007/020426中，且PHD的抑制剂描述于US2010/035906和US2010/0093803中。专利技术概述本专利技术提供一种式I化合物其中R1是选自由以下组成的组：任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基和任选取代的C3-6杂环基；R2是选自由以下组成的组：氢、C3-8环烷基和任选取代的C1-4烷基；或R1和R2连同其所连接的氮一起形成4至12元饱和环，所述环任选具有1或2个独立地选自群组N、O和S的另外的环杂原子且任选在任何环碳原子上被1至5个独立地选自由氰基、卤基、羟基、氨基、C1-12取代的氨基、任选取代的C3-6杂环基、C1-9酰胺、任选取代的C1-6烷基和C1-4烷氧基组成的组的取代基取代且在任何另外的环氮上被独立地选自由氢、任选取代的C3-8环烷基和任选取代的C1-6烷基组成的组的取代基取代；R3在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、氨基、C1-8烷基氨基、氰基、卤基、任选取代的C1-6烷基和C1-4烷氧基；R4是选自由以下组成的组：氢、氰基、卤基、甲基、乙基、甲氧基和三氟甲基；R5是选自由以下组成的组：和G为碳；A是选自由以下组成的组：N、O、S、CR6和NR6；E是选自由以下组成的组：N、O、S和CR6；其限制条件为A和E中仅一者可为O或S；或G为N且A和E为CR6；或G和A为N且E为CR6；或G、A和E为N；R6在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、卤基、C3-8环烷基、任选取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基；R7是选自由以下组成的组：氰基和氰基甲基；或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供药物组合物，其包含：式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。本专利技术化合物为PHD的抑制剂，其适用于治疗与HIF相关的病状，包括心血管病症。因此，本专利技术提供本专利技术化合物作为药剂的用途，包括用于制造药剂。本专利技术还提供治疗与HIF相关的病状的方法，其包括：向有需要的患者施用有效量的本专利技术化合物。本专利技术还提供制备PHD抑制剂和其中间体的方法。专利技术详述术语“C1-3烷基”是指具有1至3个碳原子的直链或分支链烷基。术语“C1-4烷基”是指具有1至4个碳原子的直链或分支链烷基。术语“任选取代的C1-4烷基”是指任选被1至6个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：任选取代的C1-4烷氧基、C1-4硫基烷氧基、C1-9酰胺、C1-7酰胺基、氨基、C1-8烷基氨基、C1-5氧基羰基、C1-5羰基氧基、C1-8磺酰基、氰基、任选取代的C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤基、羟基、硝基、氧代基、任选取代的C3-6杂环基、任选取代的C1-10杂芳基和任选取代的C5-10芳基。更具体地说，“任选取代的C1-4烷基”是指任选被1至6个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：C1-4烷氧基、C1-9酰胺、氨基、C1-8烷基氨基、C1-5氧基羰基、氰基、C3-8环烷基、卤基、羟基、任选在任何环氮上被C1-4烷基取代的C3-6杂环基、C1-10杂芳基和任选取代的苯基。甚至更具体地说，“任选取代的C1-4烷基”是指任选被1至6个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：C1-4烷氧基、氰基、C3-8环烷基、卤基、羟基、任选在任何环氮上被C1-4烷基取代的C3-6杂环基和任选取代的苯基。术语“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或分支链烷基。术语“任选取代的C1-6烷基”是指任选被1至7个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-6烷基：氨基、C1-8烷基氨基、任选取代的C1-4烷氧基、C1-4硫基烷氧基、C1-9酰胺、C1-7酰胺基、C1-5氧基羰基、C1-5羰基氧基、C1-8磺酰基、氰基、任选取代的C3-8环烷基、卤基、羟基、氧代基、任选取代的C1-10杂芳基、任选取代的C3-6杂环基和任选取代的C5-10芳基。更具体地说，“任选取代的C1-6烷基”是指任选被1至7个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-6烷基：C1-4烷氧基、C1-9酰胺、氨基、C1-8烷基氨基、C1-5氧基羰基、氰基、C3-8环烷基、卤基、羟基、任选在任何环氮上被C1-4烷基取代的C3-6杂环基、C1-10杂芳基和任选取代的苯基。甚至更具体地说，“任选取代的C1-6烷基”是指任选被1至7个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-6烷基：C1-4烷氧基、氰基、C3-8环烷基、卤基、羟基、任选在任何环氮上被C1-4烷基取代的C3-6杂环基和任选取代的苯基。术语“C1-8磺酰基”是指连接于C1-6烷基、C3-8环烷基或任选取代的苯基的磺酰基。术语“C1-2烷氧基”是指经由氧原子连接的为甲基和乙基的C1-2烷基。术语“C1-4烷氧基”是指经由氧原子连接的C1-4烷基。术语“任选取代的C1-4烷氧基”是指任选被1至6个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷氧基：C1-4烷氧基、C1-9酰胺、C1-5氧基羰基、氰基、任选取代的C3-8环烷基、卤基、羟基、任选取代的C1-10杂芳基和任选取代的C5-10芳基。尽管应了解如果任选选用的取代基为C1-4烷氧基或羟基，则取代基通常不处于烷氧基连接点的α位，但术语“任选取代的C1-4烷氧基”包括稳定部分且具体来说包括三氟甲氧基、二氟甲氧基和氟甲氧基。更具体地说，“任选取代的C1-4烷氧基”是指任选被1至6个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷氧基：C1-4烷氧基、氰基、C3-8环烷基、卤基、羟基和任选取代的苯基。甚至更具体地说，“任选取代的C1-4烷氧基”是指三氟甲氧基、二氟甲氧基和氟甲氧基。术语“C1-9酰胺”是指-C(O)NRaRb基团，其中Ra是选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基，且Rb是选自由以下组成的组：氢、C1-3烷基和任选取代的苯基。术语“C1-7酰胺基”是指-NHC(O)Rc基团，其中Rc是选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和任选取代的苯基。术语“C1-5氨甲酰基”是本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式化合物：其中q为0、1或2；s为0、1或2；R3在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、氨基、C1‑8烷基氨基、氰基、卤基、任选取代的C1‑6烷基和C1‑4烷氧基；R4是选自由以下组成的组：氢、氰基、卤基、甲基、乙基、甲氧基和三氟甲基；R5是选自由以下组成的组：G为碳；A是选自由以下组成的组：N、O、S、CR6和NR6；E是选自由以下组成的组：N、O、S和CR6；其限制条件为A和E中仅一者可为O或S；或G为N且A和E为CR6；或G和A为N且E为CR6；或G、A和E为N；R6在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、卤基、C3‑8环烷基、任选取代的C1‑6烷基、C1‑4烷氧基和三氟甲基；R7是选自由以下组成的组：氰基和氰基甲基；R8在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、卤基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基和三氟甲基；R9是选自由以下组成的组：氢、任选被1至3个氟基取代的C1‑6烷基和C3‑8环烷基；或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.29 US 61/806,806;2013.12.16 US 61/916,7151.式3的化合物或其药学上可接受的盐：其中q为1或2；s为1或2；R3在式3中所描绘的吡啶基部分的每个开放价态下存在，在每次采用时皆独立地选自由以下各项组成的组：氢、羟基、氨基、C1-8烷基氨基、氰基、卤基、C1-6烷基和C1-4烷氧基；R4选自由以下各项组成的组：氢、氰基、卤基、甲基、乙基、甲氧基和三氟甲基；R5选自由以下结构式组成的组：R6在对于R5所述的结构式中的每个开放价态下存在，在每次采用时皆独立地选自由以下各项组成的组：氢、氰基、卤基、C3-8环烷基、C1-6烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基；R7选自由以下各项组成的组：氰基和氰基甲基；R8在式3中所描绘的环部分的每个开放价态下存在，在每次采用时皆独立地选自由以下各项组成的组：氢、氰基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基；以及R9选自由以下各项组成的组：氢、任选被1至3个氟基取代的C1-6烷基和C3-8环烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9为C1-6烷基。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中s为1且q为1。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R8为氢。6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中一个R8为C1-4烷基且各其他R8为氢。7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中一个R8为甲基且各其他R8为氢。8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R3为氢且R4为氢。9.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组：4-(1-(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；4-(5-羟基-1-(5-(4-丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；4-(5-羟基-1-(5-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；4-(5-羟基-1-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(4-(叔丁基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(6,6-二氟-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(4-环丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(4-环丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二甲基苯甲腈；4-(1-(5-(4-环丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二甲基苯甲腈；4-(1-(5-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；4-(5-羟基-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；2-氟-4-(5-羟基-1-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(4-环丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；(S)-4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；(S)-4-(1-(5-(3,4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(3,4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；(R)-4-(1-(5-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；(R)-2-氟-4-(5-羟基-1-(5-(4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；2-氟-4-(5-羟基-1-(5-(4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；(R)-4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；(S)-2-氟-4-(5-羟基-1-(5-(4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；(R)-4-(1-(5-(3,4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；(S)-4-(1-(5-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；4-(5-羟基-1-(5-(4-(戊-3-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；(S)-4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；(S)-4-(1-(5-(3,4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(3,4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·W·布朗，M·戴维斯，A·艾弗塔克，B·琼斯，A·A·科亚诺夫，J·库勒，M·兰尼尔，J·缪拉，S·墨菲，X·王，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP