一种含兰索拉唑原料药的杂质检测方法技术

本发明专利技术提供一种含兰索拉唑原料药的杂质检测方法，具体步骤是称取含兰索拉唑原料药置于棕色量瓶中，加甲醇溶解得供试品溶液；量取供试品溶液适量，加流动相得对照溶液；称取杂质A、B、D、E适量，加甲醇溶解并稀释制成混合杂质储备液；另取混合杂质储备液加供试液作为系统适用性溶液，进行液相检测，色谱中各杂质的出峰顺序为D、E、A、兰索拉唑主成分峰、B，兰索拉唑成分峰保留时间为10～13min；另取对照溶液进行液相检测，控制兰索拉唑成分峰的峰高为记录仪满量程的10%；再量取供试品进行色谱检测，即可完成含兰索拉唑原料药的杂质检测。兰索拉唑有关物质测定法新开发的乙腈-水系统，该系统不仅减轻了色谱柱的承受压力，使结果更准确。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物杂质检测方法，具体是兰索拉唑原料药与制剂的有关物质测定法。技术背景兰索拉唑原料药为本公司自主开发并生产，所开发用于临床的剂型有冻干粉针剂(注射用兰索拉唑)，规格30mg；还有兰索拉唑肠溶片规格15mg.临床适应症为胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾(Zollinger-Ellison)综合征(胃泌素瘤)，当前药典及相关文献收载的有关物质均为高效液相色谱法，本公司原报批的有关物质测定法如下色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇－水－三乙胺－磷酸(700：300：5：1.5)，用磷酸溶液(1→10)调节pH值至7.3为流动相；检测波长为284nm；理论板数按兰索拉唑计算应不低于1500。溶液配制称取样品(或制剂称取内容物适量(约相当于兰索拉唑50mg))，置25ml棕色量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，即得供试品溶液，另量取供试品溶液1ml，加流动相稀释至100ml，摇匀，作为对照液。照上述液相色谱条件，取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为记录仪满量程的10％～20％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。杂质控制：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积的一半(0.5％)，各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液的主峰面积(1％)。含量测定法：色谱条件与有关物质测定法一致溶液配制：取自制样品约50mg，精密称定，置25ml棕色量瓶中，加甲醇溶解并向稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置25ml棕色量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀作为供试品溶液；另称取兰索拉唑对照品约50mg，同法配制对照品溶液。精密量取上述供试液与对照品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算，按干燥品计算，含兰索拉唑应不低于99.0％。现有技术缺陷(1)甲醇系统粘性强，柱压高达225bar，色谱柱长时间承受高压，会导致柱床填料流失，柱效降解快，色谱峰拖尾。(2)有关物质测定供试液浓度高(2.0mg/ml)，色谱柱有超容量风险，主成分峰对称性差，中主成分峰的对称因子为2.30(应为0.95～1.05)不符合要求，且杂质D与E重合，杂质B与主成分峰无法基线分离。系统不符合要求，测定的结果无确准性可言。(3)杂质限度的控制，最大单杂不过0.5％，总杂不过1.0％，不符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》的相关规定，标准有待提升。(4)含量测定溶液配制：现有一般实验室天平能准确称量至10mg，称样50mg采用两步稀释到测定浓度，操作复杂，多步稀释会导致测结果偏差大。
技术实现思路
根据以上运行不便，本专利技术提供了如下改进。含量与有关物质测定法的色谱条件一致色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈－水－三乙胺(400∶600∶1)，用磷酸溶液(1→10)调节pH值至7.3为流动相；检测波长为284nm；理论板数按兰索拉唑计算应不低于4000。含量测定法的溶液配制：精密称取兰索拉唑原料药15mg(制剂称取内容物或细粉约相当于兰索拉唑15mg)，置100ml棕色量瓶中，加流动相超声2min使溶解并稀释至刻度，摇匀作为供试液(制剂过滤)；另精密称取兰索拉唑国标对照品15mg，置100ml棕色量瓶中，加流动相适量，超声2min溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，精密量取上述两种溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算，原料药按干燥品计算，含兰索拉唑应不低于99.0％；片剂与注射剂按标示量计算含兰索拉唑应为95.0～105.0。有关物质测定法的溶液配制：(1)称取含兰索拉唑原料药(制剂粉末)置于棕色量瓶中，加甲醇溶解并稀释制成质量浓度为1mg/mL兰索拉唑的溶液作为供试品溶液，(制剂供试品溶液过滤，取续滤液作为供试品溶液)。(2)量取供试品溶液适量，加流动相配制成含质量浓度为1μg/mL兰索拉唑的溶液作为对照溶液。(3)分别称取杂质A10mg、B40mg、D10mg、E10mg于同一个100ml的量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，另精密量取1.0ml加甲醇稀释至10ml，作为混合杂质储备液，(所述的杂质A为2-[(RS)-[[三甲基1氧化4-(2、2、2-三氟乙氧基)吡啶-2-yl]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑；所述的杂质B为2-〔〔〔3-甲基-4(2、2、2-三氟乙氧基)-2-吡啶基〕甲基〕磺酰基〕-1H-苯并咪唑；所述的杂质D为羟基苯并咪唑；所述的杂质E为硫醇基苯并咪唑。)(4)另取1ml混合杂质储备液加供试液稀释至10ml作为系统适用性溶液，照含量测定项下的色谱条件，取系统适用性溶液10μl，注入液相色谱仪，控制杂质B与兰索拉唑成分峰的分离度应不低于8.0，色谱中各杂质的出峰顺序为D、E、A、兰索拉唑主成分峰、B，兰索拉唑成分峰保留时间为10-13min(进一步优选为兰索拉唑成分峰保留时间为11min。)。(5)另取对照溶液10ul注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，控制兰索拉唑成分峰的峰高为记录仪满量程的10％。(6)再量取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至兰索拉唑成分峰保留时间的3.5倍，即可完成含兰索拉唑原料药的杂质检测。(7)结果计算：供试品溶液图谱中如显杂质峰，扣除杂质D之前的溶剂或辅料峰外，杂质D、A的峰面积不得过对照液主峰面积的1倍(0.1％)；杂质E的峰面积乘以校正因子0.4后不得过对照液主峰面积的1倍(0.1％)；杂质B的峰面积不得过对照液主峰面积的4倍(0.4％)；任意未知单杂不得过对照液主峰面积的1倍(0.1％)；所有杂质峰面积之和不得过对照液主峰面积的5倍(0.5％)。步骤(3)中，所述的混合杂质储备液中，2-[(RS)-[[三甲基1氧化4-(2、2、2-三氟乙氧基)吡啶-2-yl]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的浓度为10μg/mL；2-〔〔〔3-甲基-4(2、2、2-三氟乙氧基)-2-吡啶基〕甲基〕磺酰基〕-1H-苯并咪唑的浓度为40μg/mL；羟基苯并咪唑的浓度为10μg/mL；硫醇基苯并咪唑的浓度为10μg/mL。含兰索拉唑原料药包括注射用兰索拉唑；口服兰索拉唑肠溶片。根据剂型不同，杂质控制限度见列表1。图表1采用本专利技术的技术方案具有如下有益效果：(1)兰索拉唑有关物质测定法新开发的乙腈-水系统，该系统不仅减轻了色谱柱的承受压力(新开发的系统色谱本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含兰索拉唑原料药的杂质检测方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)称取含兰索拉唑原料药置于棕色量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀、过滤，取续滤液作为供试品溶液；(2)量取供试品溶液适量，加流动相配制成含质量浓度为1μg/mL兰索拉唑的溶液作为对照溶液；(3)称取杂质A、B、D、E适量，加甲醇溶解并稀释制成混合杂质储备液，所述的杂质A为2‑[(RS)‑[[三甲基1氧化4‑(2、2、2‑三氟乙氧基)吡啶‑2‑yl]甲基]亚磺酰基]‑1H‑苯并咪唑；所述的杂质B为2‑〔〔〔3‑甲基‑4(2、2、2‑三氟乙氧基)‑2‑吡啶基〕甲基〕磺酰基〕‑1H‑苯并咪唑；所述的杂质D为羟基苯并咪唑；所述的杂质E为硫醇基苯并咪唑；(4)另取1ml混合杂质储备液加供试液稀释至10ml作为系统适用性溶液，照含量测定项下的色谱条件，取系统适用性溶液10μl，注入液相色谱仪，控制杂质B与兰索拉唑成分峰的分离度应不低于8.0，色谱中各杂质的出峰顺序为D、E、A、兰索拉唑主成分峰、B，兰索拉唑成分峰保留时间为10～13min；(5)另取对照溶液10ul注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，控制兰索拉唑成分峰的峰高为记录仪满量程的10％；(6)再量取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至兰索拉唑成分峰保留时间的3.5倍，即可完成含兰索拉唑原料药的杂质检测。...

【技术特征摘要】
1.一种含兰索拉唑原料药的杂质检测方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)称取含兰索拉唑原料药置于棕色量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀、过滤，取
续滤液作为供试品溶液；
(2)量取供试品溶液适量，加流动相配制成含质量浓度为1μg/mL兰索拉唑的溶液作为
对照溶液；
(3)称取杂质A、B、D、E适量，加甲醇溶解并稀释制成混合杂质储备液，所述的杂质A为2-
[(RS)-[[三甲基1氧化4-(2、2、2-三氟乙氧基)吡啶-2-yl]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑；
所述的杂质B为2-〔〔〔3-甲基-4(2、2、2-三氟乙氧基)-2-吡啶基〕甲基〕磺酰基〕-1H-苯并咪
唑；所述的杂质D为羟基苯并咪唑；所述的杂质E为硫醇基苯并咪唑；
(4)另取1ml混合杂质储备液加供试液稀释至10ml作为系统适用性溶液，照含量测定项
下的色谱条件，取系统适用性溶液10μl，注入液相色谱仪，控制杂质B与兰索拉唑成分峰的
分离度应不低于8.0，色谱中各杂质的出峰顺序为D、E、A、兰索拉唑主成分峰、B，兰索拉唑成
分峰保留时间为10～13min；
(5)另取对照溶液10ul注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，控制兰索拉唑成分峰的峰高
为记录仪满量程的10％；
(6)再量取供试品溶液...

【专利技术属性】
技术研发人员：李芳，
申请(专利权)人：宜昌东阳光长江药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42