使用GM-CSF拮抗剂治疗慢性炎症疾病的方法技术

本发明专利技术基于发现GM-CSF拮抗剂可以用于治疗诸如类风湿关节炎的慢性炎症疾病。因此，本发明专利技术提供了给予患RA的患者GM-CSF拮抗剂如GM-CSF抗体和抗叶酸化合物如氨甲喋呤的方法，以及提供了包含这类拮抗剂的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】使用GM-CSF拮抗剂治疗慢性炎症疾病的方法 相关申请的交叉引用 本申请要求于2006年11月21日提交的美国临时申请第60/860,780号以及于2007 年2月21日提交的美国临时申请第60/902,742号的权益，通过引用将上述每一申请并入本 文。 专利技术背景 类风湿关节炎(RA)是慢性和典型的进行性炎症疾病，侵袭了世界范围内高达1% 的成年人口总数(Gabriel,Rheum Dis CHn North Am27:269-81,2001)。目前治疗RA的建议 包括确诊后，用缓解病情抗风湿药（disease modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs) 进行早期治疗。在等待证实诊断时或在疾病进程的更后期，已经广泛使用与DMARDs联合的 非甾体类抗炎药(NSAIDs)，直到最近，广泛使用与DMARDs联合的C0X-2抑制剂。氨甲喋呤是 使用最为广泛的DMARD，但包括羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、金、米诺环素和来氟米特的其它试剂 也被作为处方药。皮质类固醇可以与DMARDs联用，但通常只使用低剂量以使其副作用最小 化（(/Dell ,New Engl .J.Med. 350:2591-2603,2004)。 几种新的生物药物已经被批准用于RA治疗。依那西普(Etanercept，Enbrel ?)阻 断肿瘤坏死因子a(TNF-a);英利昔单抗和阿达木单抗(分别是Remicade?和Humira?) 阻断TNF-α和TNF-β;以及阿那白滞素(Anakinra，Kineret?)是IL-I的抑制剂。这些试剂作 用迅速，并且已经显示出对疾病的缓解作用（减缓骨和关节的侵蚀）（〇lsen&Stein，N ew Engl.J.Med 350:2167-2179,2004)。然而，这些治疗仍存在一些问题。一些患者对TNF抑制 剂不能达到足够的反应。此外，在一些患者，TNF抑制剂的治疗益处随着时间消失。阻断TNF 通路也与结核复发以及患严重感染、脱髓鞘作用和淋巴瘤的风险增加有关，尽管RA患者患 淋巴瘤的风险比正常人群高。阿那白滞素半衰期短，必须作为日注射剂给药，因此与作为一 线生物疗法的较长作用的TNF抑制剂相比，阿那白滞素的使用较少。 关于单克隆抗⑶20抗体利妥昔单抗(.Mabthera?.)与氨甲噪呤在患RA患者中联用 的数据已显示该抗体两次灌输后，在延长的时间段的益处（Edwards et al.，New Engl.J.Med 350:2572-2581,2004)〇氨甲喋呤作为DMARD来治疗RA和其它炎症性关节炎疾病以及自身免疫病症，包括 银肩病和系统性红斑狼疮。氨甲喋呤对于治疗银肩病关节炎和青少年特发性关节炎尤其有 效。该药也以比治疗炎症性关节炎推荐的剂量更高的剂量用于癌症的化疗。当用于化疗时， 氨甲喋呤可以导致由各种血细胞产生减少导致的骨髓抑制，特别时当与包括皮质类固醇、 非甾体类抗炎药、环孢素、甲氧苄啶和某些抗生素在内的许多其它药物中的任一种联用时。 尽管氨甲喋呤在用于治疗关节炎(或银肩病）的给药方案中，通常被良好耐受，但即便这些 较低剂量的氨甲噪呤仍能导致骨髓抑制，特别是嗜中性白细胞减少症(neutropenia)。例 如，在病例报道(Sosin&Handa，Brit.Med. J. 326:266-267，2003)中，嗜中性白细胞减少症在 用周剂量为5mg至17.5mg的氨甲喋呤治疗的患者中被报道。RA时推荐的氨甲喋呤给药剂量， 诸如英国风湿病学会的指导方针中，是每周7.5mg的氨甲喋呤，每六周增加2.5mg，直到最大 周剂量为25mg。因此在使用的剂量显著低于推荐的最大剂量的患者中发生了嗜中性白细胞 减少症，特别是有伴随治疗时。 在包括氨甲喋呤的化疗中，GM-CSF可以作为处方药来校正血中低嗜中性粒细胞水 平，并由此降低嗜中性白细胞减少症的时程和严重度（Am. Soc .Clin. One. 2006， J.Clin.0ncol.24:July 1st 2006)。在这种临床设置（clinical setting)下，GM-CSF用作 造血生长因子以促进粒细胞(包括嗜中性粒细胞)和巨噬细胞的产生。例如，将GM-CS短期给 予癌症患者可以引起嗜中性粒细胞计数的迅速增加，并在用包括氨甲喋呤的化疗方案治疗 的患者中减轻嗜中性白细胞减少症(Aglietta et al,Cancer 72:2970-2973，1993)<^Μ-CSF在治疗由于氨甲喋呤导致的嗜中性白细胞减少症中确立的功效引起了如下关注:拮抗 GM-CSF可能具有相反的作用，即GM-CSF拮抗可能促进嗜中性白细胞减少症，特别是在同时 或之前用氨甲喋呤治疗的患者中。 嗜中性白细胞减少症是目前几种炎症性关节炎的疗法包括细胞因子拮抗剂疗法 的显著和严重的副作用。IL-I拮抗剂阿那白滞素在单独应用且特别是在与TNF-拮抗剂联用 时导致患嗜中性白细胞减少症的风险增加 (Fleischmann et al,Expert Opinion Biol Ther.4:1333,2004)。英利昔单抗也与患嗜中性白细胞减少症的风险增加有关。 目前对RA的另外治疗存在需要，特别是在接受抗叶酸化合物诸如氨甲喋呤的患者 中。本专利技术解决了这一需要。 专利技术概述 本专利技术提供了用GM-CSF诘抗剂治疗患慢性炎症疾病如炎症性关节炎疾病例如RA 的患者的方法。在典型的实施方案中，GM-CSF拮抗剂与抗叶酸化合物，例如氨甲喋呤以不导 致嗜中性白细胞减少症的量联用。在一些实施方案中，GM-CSF拮抗剂被重组产生，例如重组 的单克隆抗体。在其它实施方案中，GM-CSF拮抗剂，例如来自人血浆的纯化的抗GM-CSF，从 天然来源中纯化。 -方面，本专利技术提供了治疗患慢性炎症疾病的患者的方法，例如，类风湿性关节 炎，该方法包括给予患者抗叶酸化合物如氨甲喋呤，以及给予患者GM-CSF拮抗剂，其中以足 以减轻慢性炎症性疾病的症状但不诱发嗜中性白细胞减少症的量提供抗叶酸化合物如氨 甲喋呤和GM-CSF拮抗剂。GM-CSF拮抗剂可以是例如抗GM-CSF抗体、抗GM-CSF受体抗体，可溶 性GM-CSF受体，细胞色素 b562抗体模拟物，adnectin、脂质运载蛋白（Iipocalin)支架抗体 模拟物，杯芳经(cal ixarene)抗体模拟物或抗体样结合肽模拟物。 在许多实施方案中，GM-CSF拮抗剂是针对GM-CSF的抗体，即抗GM-CSF抗体。在各种 实施方案中，所述抗体可以是多克隆抗体、单克隆抗体或诸如纳米抗体或骆驼科动物的抗 体（camelid antibody)。在一些实施方案中，所述抗体是抗体片段，诸如Fab,Fat/ ,F (at/ )2，scFv，或结构域抗体(domain antibody，dAB)。抗体也可以被修饰，例如以增加稳定 性。因此，在一些实施方案中，所述抗体与聚乙二醇偶联。 在一些实施方案中，所述抗体具有约IOOpM至约IOnM的亲和力，例如从约IOOpM,约 200pM,约300pM,约400pM,约500pM,约600pM,约700pM,约800pM,约900pM或约InM直到约 本文档来自技高网...

【技术保护点】
约0.2至约10mg/kg的量的抗GM‑CSF中和抗体在制备用于治疗患者类风湿性关节炎的药物中的用途，所述患者正接受7.5mg/周至25mg/周的量的氨甲喋呤治疗，其中所述量的抗GM‑CSF抗体足以减轻正接受氨甲喋呤治疗的患者的类风湿性关节炎的症状但不诱发嗜中性白细胞减少症。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯托弗·R·贝炳东，杰弗里·T·亚兰东，
申请(专利权)人：卡罗拜奥斯制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US