一种含有 4‑氨基吡唑结构的JAK 激酶抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种含有4‑氨基吡唑结构的JAK激酶抑制剂及其制备方法和应用，该系列化合物具有通式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示的结构。本发明专利技术还提供了该类化合物的制备方法，及其在制备预防或治疗与炎症、肿瘤、血液相关疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种含有4-氨基吡唑结构的JAK激酶抑制剂及其制备方法和应用， 属于有机化合物合成与医药应用

技术介绍
JAK激酶是一组细胞内的非受体的酪氨酸激酶，在炎症调节、血液生成、及肿瘤发 生中起到了很重要的生理作用。在JAK-Stat信号通路中，JAK激酶作为一种重要的媒介 将上游的信号因子如干扰素、细胞因子、生长因子、G蛋白偶联受体等反馈的生物信息传 递到下游的信号通路中去从而调苄基因的表达。JAK激酶含有4种亚型，即JAK1，JAK2， JAK3,TYK2.其中，JAK1和JAK3能够调节与免疫功能相关的白介素因子（ILs)，JAK2则能 调节与骨髓细胞及红细胞生成相关的各种细胞因子和生长因子如巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)、红细胞生成素（ΕΡ0)等，TYK2则主要调节与病毒及细菌感染相关的多种细胞因 子如干扰素（INF)及各种白介素等。在临床疾病中，JAK2的表达异常会导致严重的骨髓增 生瘤，JAK3的过度表达则会引发各种免疫系统的疾病，如严重联合免疫缺陷（SCID)，TYK2 的异常表达则会部分损害抗病毒和细菌的免疫力。 因此，JAK激酶抑制剂在血液紊乱、骨髓增生及免疫缺陷等疾病中作为一种非常重 要的治疗方法。迄今为止，JAK激酶抑制剂上市的仍然不多。最早上市的是辉瑞（Pfizer) 公司研发的托法替尼（Tofacitinib)于2012年被FDA批准上市用于治疗风湿性关节炎，继 而Incyte公司研发的鲁索替尼（Ruxolitinib)于2013年上市用于治疗骨髓纤维化。礼来 公司（Lilly)和Incyte公司共同研发的Baricitinib有望在2015年上市。尽管鲁索替尼 和托法替尼的成功上市，但是这两种药物都具有严重的与免疫和血液相关的副作用。 为此我们以鲁索替尼作为先导化合物，在此基础上合成了一系列含有4-氨基吡 唑环骨架的JAK激酶抑制剂。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种含有4-氨基吡唑结构的JAK激酶抑制 剂，本专利技术还提供了上述化合物的制备方法和用途。 本专利技术的技术方案为： -、含有4-氨基吡唑结构的JAK激酶抑制剂 本专利技术含有4-氨基吡唑结构的JAK激酶抑制剂，以及其光学异构体、非对映异构 体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，具有如下通式I或II所示的结 构： 其中： 是氣、环烷基、烷基或芳基； R2是氣、环烷基、烷基或芳基； R3是氢、环烷烃、烷基或芳基； 芳杂环主要包括啼啶环、啦略并啼啶环、噪呤环、啦唑并啼啶环、咲喃并啼啶环、噻 吩并嘧啶环或喹唑啉。 *是立体构型为S或R光学纯度或其消旋体。 优选的，&是氢、C1-C6烷基、环丙烷、环戊烷或环己烷；R2是氢、C1-C6烷基、环丙 烧、环戊烧或环己烧；私是C1-C6烷基或芳基； 更为优选的，上述化合物是下列之一： 3-(4-(7H-吡咯并嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环戊烷基丙腈（16a)、 3-(4-(7H-吡咯并嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环己烷基丙腈（16b)、 2-(4-(1-(7H-吡咯并嘧啶）-4-氨基吡唑））-环己烷基乙腈（16c)、 2-(4-(1-(7H-吡咯并嘧啶）-4-氨基吡唑））-环戊烷基乙腈（16d)、 3-(4-(7H-吡咯并嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环戊烷基丙酰胺（17a)、 3-(4-(7H-吡咯并嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环己烷基丙酰胺（17b)、 2-(4-(1-(7H-吡咯并嘧啶）-4-氨基吡唑））-环己烷基乙酰胺（17c)、 2-(4-(1-(7H-吡咯并嘧啶）-4-氨基吡唑））-环戊烷基乙酰胺（17d)、 3-(4-(7H-吡咯并嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环己烷基-N-正丙基丙酰胺 (17e)、 3- (4- (7H-吡咯并嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环己烷基-N-异丁基丙酰胺 (17f)、 3-(4-喹唑啉-4-氨基吡唑）-3-环己烷基丙酰胺（17g)、 3- (4-9H-嘌呤-4-氨基吡唑）-3-环己烷基丙酰胺（17h)、 3-(4-(7H-噻吩并嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环己烷基丙酰胺（17i)、3-(4-(1H-吡唑并嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环己烷基丙酰胺（17j)、3-(2-(7H-吡咯并嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环己烷基丙酰胺（17k)、 3-(2-(4-甲胺基-5-氯嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环己烷基丙酰胺（171)、 3-(2-(4-甲胺基-5-三氟甲基嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环己烷基丙酰胺（17m)、3-(2-(4-对氯苯胺基-5-氯嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环己烷基丙酰胺（17η)、 3- (4- (7Η-噻吩并嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环己烷基-Ν-异丁基丙酰胺 (17〇)、3- (4-喹唑啉-4-氨基吡唑）-3-环己烷基-N-异丁基丙酰胺（17p)、 3-(2-(4-甲胺基-5-氯嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环戊烷基丙酰胺（17q)或 3- (2- (4-甲胺基-5-氯嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环己烷基-N-正丙基丙酰胺 (17r)〇 二、含有4-氨基吡唑结构的JAK激酶抑制剂的制备方法 本专利技术含有4-氨基吡唑环骨架的JAK激酶抑制剂的制备方法，为下列方法之一：( -）以4-氯-7H-吡咯并嘧啶为起始原料，经三甲基硅基乙氧甲基保护 基保护生成中间体2,中间体2与4-氨基吡唑的发生亲核取代得到中间体3,不同的醛或者 酮与氰甲基磷酸二乙酯通过维蒂希反应反应得到中间体5,中间体5和中间体3通过迈克尔 加成得到中间体6 ;中间体6在路易斯酸中温和地脱去三甲基硅基乙氧甲基保护基得到终 产物16。 反应式如下： 其中，&，R2如上述通式I中所述； 上述反应式中的试剂和条件：（a)，2-氯甲氧基乙基三甲基硅烷，N，N-二甲基乙酰 胺，0°(：，411;〇3)，4-氨基吡唑州，1二异丙基乙胺，正丁醇，150°(：，2-31 1，微波；（(3)，叔丁 醇钾，四氢呋喃，室温，反应过夜；（d)，1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯，乙腈，65°C，5-6 天；（e)，四氟硼基锂，乙腈/水，90°C，5-6天。 以化合物16a为例，具体制备步骤如下： 3-(4-(7H-吡咯并嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环戊烷基丙腈（16a)的制备 方法，步骤如下： (1)4-氯-7-((2-三甲基硅基乙氧基）甲基）-7H-吡咯并嘧啶（2)的制 备 在冰浴条件下，将4-氯-7H-吡咯并嘧啶2. 0g溶于N，N-二甲基乙酰胺 50mL中，将NaH0. 58g分批多次加入到溶液中搅拌15分钟，然后再在反应液中加入2-氯甲 氧基乙基三甲基硅烷2. 2g，并保持温度在5°C以下继续反应4h ;用氯化铵的饱和溶液终止 反应，水相用乙酸乙酯萃取，有机相用水，食盐水溶液各100mL洗涤三次；有机相用无水硫 酸镁干燥过夜，抽滤，减压蒸除溶剂，得到粗产物；用石油醚：乙酸乙酯=50:1体积比的硅 胶柱层析纯化即可得到中间体2.为无色液体2. 6g，收率：70% ; (2) 4- (1H-吡唑-4-胺基）-7- ((2-三甲基硅基乙氧基）甲基）-7H-吡咯并 嘧啶（3)的制备 将中间体20. 2g及4本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有如下通式I或Ⅱ所示结构的化合物，以及其光学异构体、非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，：其中：R1是氢、环烷基、烷基或芳基；R2是氢、环烷基、烷基或芳基；R3是氢、环烷烃、烷基或芳基；芳杂环主要包括嘧啶环、吡咯并嘧啶环、嘌呤环、吡唑并嘧啶环、呋喃并嘧啶环、噻吩并嘧啶环或喹唑啉；*是立体构型为S或R光学纯度或其消旋体。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张颖杰，徐文方，梁学武，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东;37