吡唑并吡咯烷衍生物及其在治疗疾病中的用途制造技术

本发明专利技术提供了式(I)化合物或其可药用盐；本发明专利技术化合物的生产方法及其治疗用途。本发明专利技术还提供了药理学活性剂的组合产品以及药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡唑并吡咯烷衍生物及其在治疗疾病中的用途专利
本专利技术提供了吡唑并吡咯烷衍生物及其作为BET抑制剂、用于治疗病症或疾病，例如癌症的用途。专利技术背景BET蛋白是通过基因BRD2、BRD3、BRD4或BRDT编码的蛋白质。这些蛋白质各自具有两个N-末端溴结构域。溴结构域包含保守的～110个氨基酸片段，这些片段已在至少42种不同的特异性地与例如出现在组蛋白尾部的乙酰化赖氨酸相互作用的蛋白质中被发现(Filippakopoulos和Knapp,FEBSLetters,586(2012),2692-2704)。组蛋白是染色质的组成部分，它们的共价修饰(包括赖氨酸乙酰化)调节基因转录。因此，据信溴结构域通过将蛋白质募集至被特定模式的赖氨酸乙酰化标记的基因周围而调节转录。多份已公开的报道将BET蛋白家族与疾病、包括癌症、代谢性疾病和炎症相关联。由染色体易位导致的BRD4或BRD3和睾丸核蛋白(NUT)基因的致癌性融合能够引发一种被称为NUT中线癌的侵略性癌症(French等人,JClinOncol,22(2004),4135-9；French等人,JClinPathol,63(2008),492-6)。BRD3/4溴结构域保留在这些融合蛋白中，通过敲减或者采用选择性BET溴结构域抑制剂JQ1对其进行抑制可以在体外以及动物肿瘤模型中导致这些癌细胞的死亡和/或分化(Filippakopoulos等人,Nature,468(2010),1067-73)。已经证实JQ1和多种其它选择性BET抑制剂能够结合BET溴结构域并由此阻止与乙酰基-赖氨酸结合，这可阻止BET蛋白与染色质相互作用并调节转录。通过RNAi筛选也将BRD4鉴定为急性髓性白血病(AML)的靶标(Zuber等人,Nature,478(2011),524-8)。该发现采用BET抑制剂JQ1和另一种在化学上与JQ1无关的名为I-BET151的选择性BET抑制剂在体外和体内进行了验证(Dawson等人,Nature,478(2011),529-33)。这些和其它的研究表明，BET抑制剂在急性白血病、多发性骨髓瘤和其它恶性血液病中具有广泛的抗癌活性。在多种癌症模型中，已经观察到在对BET进行抑制时致癌性转录因子Myc的急剧下调(Delmore等人,Cell,146(2011),904-17；Mertz等人,ProcNatlAcadSciUSA,108(2011),16669-74)。更新的研究表明，BET抑制剂的治疗潜力可以扩展到其它癌症适应证，例如肺癌和脑癌。据报道，在化学结构上以及与BET溴结构域结合的方式上与JQ1密切相关的名为I-BET762的另一种BET抑制剂能够调节关键炎性基因的表达，从而能够在小鼠模型中防止内毒素性休克和细菌诱导的脓毒症(Nicodeme等人,Nature,468(2010),1119-23)。在患有动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、血脂异常症、糖尿病和其它心血管疾病的患者的临床试验中，该数据已经被用于支持BET抑制剂RVX-208的临床评价(McNeill,CurrOpinInvestigDrugs,3(2010),357-64和www.clinicaltrial.gov)。RVX-208和I-BET762均已被证明能够上调载脂蛋白A-I，这与胆固醇的组织水平的减少密切相关。最后，BET蛋白与多种病毒的传播和转录调节相关，因此可以相信，BET抑制剂可具有抗病毒活性(Weidner-Glunde,FrontiersinBioscience15(2010),537-549)。总之，BET溴结构域抑制剂在多种人类疾病中具有治疗潜力。仍然需要用于治疗癌症的新的治疗和疗法。本专利技术提供了作为BET抑制剂的化合物、其可药用盐、其药物组合物及其组合产品。本专利技术进一步提供了治疗、预防或改善癌症的方法，该方法包括给有此需要的个体施用有效量的BET抑制剂。本文描述了本专利技术的多种实施方案。特别令人感兴趣的本专利技术化合物在本文所述的生物学试验中具有良好的效能。另一方面，它们应当具有有利的安全性。另一方面，它们应当具有有利的药代动力学性质。WO2013/08014A1公开了能够抑制p53或其变体与MDM2和/或MDM4相互作用的吡唑并吡咯烷化合物。专利技术概述根据本专利技术的第一个方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中环C选自i.和ii.A选自B选自R3选自H、甲基、乙基、-CH2F、-CF3、异丙基、-OH、乙氧基、甲氧基、环丙基、-CH2OCH3和-CH2OH；R4a选自H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、-C(O)-NH(CH3)、-C(O)-N(CH3)2、R4b选自H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、-(CH2)2-O-CH2-CF3、-(CH2)-CH(OH)-CF3、-C(O)-NH(CH3)、-C(O)-N(CH3)2、R5是H；R1选自H、甲基、氯和氟；R2选自溴、氯、氟、-O-CF3和-CF3；R2a是氟；R8是甲基；R15、R16、R18和R21均是甲氧基；R17是甲基或甲氧基；R22、R23、R26、R27、R28、R30、R32和R33均是甲基；R24是甲基或–CHF2；R25是甲基或-NR9R10；R29是H或甲基；R31是H、甲基或甲氧基；R34是H或甲基；R9是H或甲基；R10是H、甲基或-C(O)-(C1-C3)烷基；R35是H、甲基、-C(O)CH3或-C(O)OCH2CH3；并且*表示与分子其余部分的连接点；条件是当环C是i:A是:R1选自甲基、氯和氟,B是:R2是氯、氟或-CF3,并且其余的取代基如文中所定义时，则R3选自H、甲基、乙基、-CH2F、-CF3、-OH、乙氧基、甲氧基、-CH2OCH3和-CH2OH。在另一个实施方案中，本专利技术提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)或其亚式所定义的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体。在另一个实施方案中，本专利技术提供了组合产品，特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的式(I)或其亚式所定义的化合物或其可药用盐以及一种或多种治疗活性剂。因此，根据本专利技术的第一方面，提供了具有下式的式(I)化合物或其可药用盐:WO2013/08014A1中所公开的数据表明，吡唑并吡咯烷化合物的一种对映体具有更高的p53-MDM2和p53-MDM4活性。例如，对于139、140、141、142、143和144，(S)-对映体显示明显更高的活性。出人意料的是，对于本专利技术化合物而言，发现优选的p53-MDM2抑制剂的光学对映体具有明显更高的BRD4抑制剂活性。例如，(S)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(实施例48)和(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(实施例49)分别具有>6.7μM和0.017μM的IC50(参见下表1)本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其可药用盐，其中环C选自A选自B选自R3选自H、甲基、乙基、‑CH2F、‑CF3、异丙基、‑OH、乙氧基、甲氧基、环丙基、‑CH2OCH3和‑CH2OH；R4a选自H、(C1‑C4)烷基、(C3‑C6)环烷基、‑(CH2)2‑OH、‑(CH2)2‑O‑CH3、‑C(O)‑NH(CH3)、‑C(O)‑N(CH3)2、R4b选自H、(C1‑C4)烷基、(C3‑C6)环烷基、‑(CH2)2‑OH、‑(CH2)2‑O‑CH3、‑(CH2)2‑O‑CH2‑CF3、‑(CH2)‑CH(OH)‑CF3、‑C(O)‑NH(CH3)、‑C(O)‑N(CH3)2、R5是H；R1选自H、甲基、氯和氟；R2选自溴、氯、氟、‑O‑CF3和‑CF3；R2a是氟；R8是甲基；R15、R16、R18和R21均是甲氧基；R17是甲基或甲氧基；R22、R23、R26、R27、R28、R30、R32和R33均是甲基；R24是甲基或–CHF2；R25是甲基或‑NR9R10；R29是H或甲基；R31是H、甲基或甲氧基；R34是H或甲基；R9是H或甲基；R10是H、甲基或‑C(O)‑(C1‑C3)烷基；R35是H、甲基、‑C(O)CH3或‑C(O)OCH2CH3；并且*表示与分子其余部分的连接点；条件是当环C是i:A是:R1选自甲基、氯和氟,B是:R2是氯、氟或‑CF3,并且其余的取代基如文中所定义时，则R3选自H、甲基、乙基、‑CH2F、‑CF3、‑OH、乙氧基、甲氧基、‑CH2OCH3和‑CH2OH。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.05.27 EP 13169364.0;2013.07.23 EP 13177673.41.式(I)化合物或其可药用盐，其中环C选自A选自B选自R3选自H、甲基、乙基、-CH2F、-CF3、异丙基、-OH、乙氧基、甲氧基、环丙基、-CH2OCH3和-CH2OH；R4a选自H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、-C(O)-NH(CH3)、-C(O)-N(CH3)2、R4b选自H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、-(CH2)2-O-CH2-CF3、-(CH2)-CH(OH)-CF3、-C(O)-NH(CH3)、-C(O)-N(CH3)2、R5是H；R1选自H、甲基、氯和氟；R2选自溴、氯、氟、-O-CF3和-CF3；R2a是氟；R8是甲基；R15、R16、R18和R21均是甲氧基；R17是甲基或甲氧基；R22、R23、R26、R27、R28、R30、R32和R33均是甲基；R24是甲基或–CHF2；R25是甲基或-NR9R10；R29是H或甲基；R31是H、甲基或甲氧基；R34是H或甲基；R9是H或甲基；R10是H、甲基或-C(O)-(C1-C3)烷基；R35是H、甲基、-C(O)CH3或-C(O)OCH2CH3；并且*表示与分子其余部分的连接点；条件是当环C是i:A是:R1选自甲基、氯和氟,B是:R2是氯、氟或-CF3,并且其余的取代基如上所定义时，则R3选自H、甲基、乙基、-CH2F、-CF3、-OH、乙氧基、甲氧基、-CH2OCH3和-CH2OH。2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中A选自3.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中B是4.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R3选自甲基、乙基、异丙基和甲氧基，或选自H、甲基、乙基、-CF3、-OH、乙氧基和甲氧基。5.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R4a选自甲基、异丙基、环丙基和6.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R4b选自乙基、异丙基、环丙基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、7.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R1是甲基或氯。8.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R2是氯。9.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中环C是i:10.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中环C是ii:11.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中的立体化学如式(Ia)中所示:12.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐，选自:实施例1:4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例2:4-(4-氯苯基)-3-甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例3:4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例4:4-(4-氯苯基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例5:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例6:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例7:(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例9:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例10:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例11:(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例13:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例14:4-(4-氯苯基)-5-(5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例16:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例17:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例19:(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例20:4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例21:(R)-4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例23:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例24:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例25:4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例26:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例27:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例28:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例30:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例31:4-(4-氯苯基)-5-(5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例32:4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例33:4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(3-甲基苯并[d]异唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例34:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例35:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例36:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例37:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-环丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例38:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例39:4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例40:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-环丙基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例41:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例42:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例43:4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例44:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例45:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例46:4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]异唑-5-基)-3-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例47:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例49:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例51:(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例52:4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例53:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例54:4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-异丙基-5-(3-甲基苯并[d]异唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例55:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例56:4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例57:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例58:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例59:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例60:4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例62:(R)-4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]异唑-5-基)-3-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例63:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例64:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例65:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例66:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例67:4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例68:4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例69:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例70:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例71:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例72:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例73:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-羟基-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例74:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例76:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙氧基-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例77:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲氧基-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例78:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-1-(2-羟基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例79:4-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]异唑-5-基)-3-乙基-1-(2-羟基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例80:4-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]异唑-5-基)-3-乙基-2-(2-羟基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例81:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例82:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例83:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例84:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-乙基-5-(8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例85:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例86:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例87:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例88:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例89:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例90:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例91:1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例92:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例93:4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例94:4-(4-氯苯基)-1-环丁基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例95:1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例96:1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例97:1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例98:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例100:(R)-4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例101:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例102:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-5-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例104:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例105:4-(4-氯苯基)-3-乙基-5-(8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·布兰克，V·博尔达斯，S·科泰斯塔，V·瓜格纳诺，H·鲁伊格尔，A·沃佩尔，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH