作为IRAK4调节剂的吡唑并[1,5A]嘧啶和噻吩并[3,2B]嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术公开了式I或II的作为IRAK4调节剂的吡唑并[1,5A]嘧啶和噻吩并[3,2B]嘧啶衍生物，在式I或II中，X、m、Ar、R1和R2如本文所定义。所述化合物可用于治疗IRAK-介导的病症。

【技术实现步骤摘要】
作为IRAK4调节剂的吡唑并[1,5A]嘧啶和噻吩并[3,2B]嘧啶衍生物本申请为2011年7月8日提交的申请号为PCT/EP2011/061598、专利技术名称为“作为IRAK4调节剂的吡唑并[1,5A]嘧啶和噻吩并[3,2B]嘧啶衍生物”的国际申请的分案申请，该国际申请于2013年1月14日进入中国国家阶段，申请号为201180034712.X。
本专利技术涉及用于治疗与白介素-1受体相关激酶(IRAK)有关的自体免疫和炎症疾病的化合物，更具体而言，本专利技术涉及调节IRAK-1和/或IRAK-4功能的化合物。
技术介绍
含有TIR-域的细胞表面受体(例如Toll-样受体和IL-1以及IL-18受体)在先天免疫中起关键作用，并且与自体免疫的发病机理相关。例如，TLR能够识别致病的或内源的配体并且为树突细胞成熟以及向T细胞的抗原呈递提供必要的信号(13)。同样地，由这些受体介导信号的蛋白质也在自体免疫疾病的发病机理中发挥重要的作用。例如，MyD88(一种直接与TIR域互相作用的衔接蛋白)缺失的小鼠更易受到细菌、真菌和寄生虫的感染。此外，MyD88缺失小鼠对于实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)以及链球菌细胞壁引起的关节炎具有抵抗力(7,11,18)。白介素-1受体相关激酶(IRAK)家族包含四个家族成员，即IRAK-1、IRAK-2、IRAK-3/M和IRAK-4。所述蛋白质的特征在于具有典型的N-末端死亡域(deathdomain)，该域介导与MyD88-家族衔接蛋白和位于中心的激酶域之间的相互作用。尽管IRAK-1和IRAK-4具有激酶活性，但是IRAK-2和IRAK-3/M却是无催化活性的。人们认为，IRAK-4在其上游同源受体活化后可以磷酸化IRAK-1，从而导致IRAK-1的活化与自磷酸化，接着磷酸化下游底物。IRAK-1的过磷酸化导致其由受体复合体中解离以及其最终泛素化和蛋白酶体降解。例如Pellino-2的下游底物的磷酸化最终引起MAPKs(如p38和c-JunN-末端激酶(JNK)和NF-kB)的活化，随后产生促炎细胞因子、趋化因子和破坏性酶(8,10,22)。IRAK-1和IRAK-4在先天免疫和自身免疫疾病中的作用逐渐显露。IRAK-4不稳定突变或无效突变的患者在TLR信号传输和促炎因子(如IL-1和TNF(2,3,5,17)以及抗病毒细胞因子(例如IFNα和IFNβ(27))的产生方面存在缺陷。所述患者显示对于革兰氏阳性细菌感染具有增加的易感性，但他们通常对于革兰氏阴性细菌、病毒和真菌感染具有抵抗力。相似地，IRAK-4缺陷小鼠在TLR和IL-1介导的细胞因子的产生和增加的对感染的易感性方面有缺陷。IRAK-1缺陷小鼠丧失对脂多聚(LPS)、IL-1、IL-18的相应，并且Th-1发育受损(9)。此类小鼠对于实验性自身免疫脑脊髓炎具有抵抗力，显示极少的炎症或没有CNS炎症。因此，调节IRAK-1和/或IRAK-4功能的化合物代表着开发用于治疗与IRAK介导的信号传导有关的炎症、细胞增生以及免疫相关的疾病和病症的治疗剂的有吸引力的途径，所述疾病和病症为例如风湿性关节炎、炎症性肠病、多发性硬化症、糖尿病、肥胖、过敏症、银屑病、哮喘、移植排斥、癌症和脓毒症。激活肥大细胞后，SYK酪氨酸激酶的活化在信号通路中是非常重要的(J.A.Taylor等,Molec.andCellBiol.,1995,15,4149)。SYK激酶活化和活性对于FcεRI(高亲和力IgE受体)介导的由肥大细胞中释放中介物起作用。因此，SYK激酶抑制剂可以阻断过敏和促炎介质和细胞因子的释放，并且可以用于治疗炎性和过敏性疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、支气管炎、结膜炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、皮炎和过敏性鼻炎。
技术实现思路
本专利技术提供式I或式II化合物或其可药用盐：其中：X为N或CHm为1或2；Ar为：任选取代的芳基；或任选取代的杂芳基；R1为：氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；C1-6烷基-氨基；氨基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基-氨基；羟基-C1-6烷基氨基C3-6环烷基氨基；氨基-C3-6环烷基氨基；氨基-C3-6杂环烷基氨基；氨基羰基；卤代；羟基-C1-6烷基；或羟基-C1-6烷氧基；和R2为：氢；或C1-6烷基。本专利技术还提供了包含所述化合物的药用组合物、这些化合物的使用方法和制备方法。定义除另外说明，在本文中(包括说明书和权利要求)使用的下列术语具有以下定义。必须指出的是，除文中另外明确指出外，在说明书和权利要求中使用的单数形式“一个”、“该”包括其复数指代物。“烷基”指具有1－12个碳原子且仅由碳和氢原子组成的单价直链或支链饱和烃基。“低级烷基”指具有1－6个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、n-己基、辛基、十二烷基等。“链烯基”指含有至少一个双键的具有2－6个碳原子的直链单价烃基或含有3－6个碳原子的支链单价烃基，例如乙烯基、丙烯基等。“炔基”指含有至少一个三键的具有2－6个碳原子的直链单价烃基或含有3－6个碳原子的支链单价烃基，例如乙炔基、丙炔基等。“亚烷基”指具有1－6个碳原子的直链饱和二价烃基团或含有3－6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2,2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。可交换使用的“烷氧基”和“烷基氧基”指式–OR基团，其中R为如本文所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。“烷氧基烷基”指式Ra–O–Rb–基团，其中Ra为如本文所定义的烷基且Rb为如本文所定义的亚烷基。烷氧基烷基的实例包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。“烷氧基烷氧基”指式-O-R-R’基团，其中R为如本文所定义的亚烷基且R’为如本文所定义的烷氧基。“烷基羰基”指式–C(O)–R基团，其中R为如本文所定义的烷基。“烷氧基羰基”式-C(O)-R基团，其中R为如本文所定义的烷氧基。“烷基羰基烷基”指式-R-C(O)-R基团，其中R为如本文所定义的亚烷基且R’为如本文所定义的烷基。“烷氧基羰基烷基”指式-R-C(O)-R基团，其中R为如本文所定义的亚烷基且R’为如本文所定义的烷氧基。“烷氧基羰基烷氧基”指式-O-R-C(O)-R’基团，其中R为如本文所定义的亚烷基且R’为如本文所定义的烷氧基。“烷基羰基氨基”指式-NRR'-C(O)-R"，其中R为氢或如本文所定义的烷基、R'为如本文所定义的亚烷基且R"为如本文所定义的烷基。“羟基羰基烷氧基”指式-O-R-C(O)-OH基团，其中R为如本文所定义的亚烷基。“烷基氨基羰基烷氧基”指式-O-R-C(O)-NHR’基团，其中R为如本文所定义的亚烷基且R’为如本文所定义的烷基。“二烷基氨基羰基烷氧基”指式-O-R-C(O)-NR’R”基团，其中R为如本文所定义的亚烷基且R’和R”为如本文所定义的烷基。“烷基氨基烷氧基”指式-O-R-NHR本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I或式II化合物或其可药用盐：其中：X为N或CHm为1或2；Ar为：任选取代的芳基；或任选取代的杂芳基；R1为：氢；C1‑6烷基；C1‑6烷氧基；羟基；羟基‑C1‑6烷基；C1‑6烷基‑氨基；氨基‑C1‑6烷基；氨基‑C1‑6烷基‑氨基；羟基‑C1‑6烷基氨基C3‑6环烷基氨基；氨基‑C3‑6环烷基氨基；氨基‑C3‑6杂环烷基氨基；氨基羰基；卤代；羟基‑C1‑6烷基；或羟基‑C1‑6烷氧基；且R2为：氢；或C1‑6烷基。

【技术特征摘要】
2010.07.13 US 61/363,855;2011.05.12 US 61/485,1451.化合物，选自：吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-甲酸(7-哌啶-1-基-喹啉-6-基)-酰胺，6-羟基-吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-甲酸(7-甲氧基-喹啉-6-基)-酰胺，吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-甲酸[7-(哌啶-4-基氧基)-喹啉-6-基...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·阿罗拉，S·陈，J·C·赫尔曼，A·库格斯塔特，S·S·拉巴迪，C·J·J·林，M·C·卢卡斯，A·G·穆尔，E·帕普，F·X·塔拉马斯，J·万纳，Y·翟，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH