真空膨胀的干组合物和用于保留该干组合物的注射器制造技术

本公开书涉及在冷冻干燥糊剂之前真空膨胀所述糊剂以获得干糊剂组合物的方法，所述干糊剂组合物一在加入水性介质后就有效地复水以形成可流动的糊剂。本公开书进一步涉及用于将干糊剂组合物保留在真空中的注射器。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】真空膨胀的干组合物和用于保留该干组合物的注射器
本公开书涉及在冷冻干燥糊剂之前真空膨胀所述糊剂以获得干糊剂组合物的方法，所述干糊剂组合物一在加入水性介质后就有效地复水以形成可流动的糊剂。本公开书进一步涉及用于将干糊剂组合物保留在真空中的注射器。
技术介绍
例如胶原蛋白和明胶等基于蛋白质的止血材料可以固体海绵和松散或未包装的粉末形式从市面购得，用于外科程序中。取决于混合条件和材料的相对比率，将松散或未包装的粉末与例如盐水或凝血酶溶液等流体混合可以形成糊剂或浆料，所述糊剂或浆料可以作为止血组合物在弥漫性出血的情况下，尤其在从不平坦表面或难以到达的区域弥漫性出血的情况下使用。常规的止血糊剂在使用时通过机械搅动和混合松散粉末与液体以提供组合物的均匀性来制备。粉末与流体的混合可以在例如烧杯等容器中进行。所述混合需要将粉末从其原始容器转移到烧杯中，将流体加入到装有粉末的烧杯中，然后揉捏所述混合物以形成糊剂。只有在如此形成糊剂之后，才可以将糊剂置于递送构件或涂料器(例如注射器)中并且施用到伤口上。WO03/055531涉及一种包含固定量的粉末形式的止血剂(例如明胶粉末)的容器。一在加入适量的液体后，就可通过盖上盖并且振荡容器来进行容器内的机械混合。然后可以从容器中移出得到的腻子状止血糊剂并将其施用给患者以促进止血。或者，已经尝试对一个注射器(注射器I)预加载松散的明胶粉末，并且对另一注射器(注射器II)预加载液体。当制备糊剂时，经由鲁尔旋锁式(luerlock)连接注射器I和注射器II并且将注射器II中的溶液推入注射器I中。通过尝试使溶液和粉末在注射器I与注射器II之间反复地来回传递，最终形成均匀糊剂。通常在外科情形下，具有最佳粉末:液体比的止血糊剂需要通过混合以产生均匀糊剂来制备。粉末与液体的混合需要使干粉末水合，此举可需要较长的制备时间以获得均匀糊剂。即使所述混合方法成功形成糊剂，形成所述糊剂所必需的时间和机械力也是不合需要的或甚至不可接受的。此外，所述混合可以影响糊剂的最终密度(太强烈的混合可能导致较低密度的糊剂)，并且因此时常影响糊剂的不一致的稠度。HaemostaticMatrix(Baxter)是一种用于制造止血明胶糊剂的试剂盒。明胶糊剂通过以下方式制造：首先制备凝血酶溶液并且然后在两个连接的注射器之间来回地转移明胶基质-凝血酶溶液混合物持续共计至少20轮。所述糊剂然后可以从注射器直接施用至出血点以促进止血。同样，HaemostaticMatrix(Ethicon)是一种用于制造包含凝血酶的止血明胶糊剂的试剂盒，所述止血明胶糊剂通过在两个连接的注射器之间来回地转移明胶基质-凝血酶溶液混合物持续共计至少六轮来制备。US2005/0284809涉及一种用于制备止血糊剂的方法，所述止血糊剂较容易吸收水性液体，使得需要较小的机械力和较短的时间来形成可流动的止血糊剂。US2005/0284809的糊剂是从压缩的止血粉末粒子制备的，并且为了制备所述糊剂，所述止血粉末粒子必须在连接的注射器之间来回地转移持续共计至少五轮。WO2011/151400涉及一种用于制备包含例如凝血酶等凝血诱导剂和例如明胶等生物相容性聚合物的干止血组合物的方法。混合凝血诱导剂和生物相容性聚合物以形成糊剂并且对糊剂进行冻干。得到的干组合物通过如先前所描述的在两个连接的注射器之间来回地转移组合物和稀释剂持续共计至少20轮来进行复水。WO2013/185776公开包含一种或多种多元醇且适合用于止血用途的干糊剂组合物，所述组合物一在加入水性介质后就自发地复水以形成可流动的糊剂，即无需任何混合。经复水的糊剂适合于直接施用给患者，例如通过注射器递送。混合程序和操作是耗时的，这在具有出血的手术室(OR)背景中是不可接受的，因为外科医生不得不中断其手术而等待止血剂。混合也可能会损害止血糊剂的无菌性并且可不利地影响止血糊剂的稠度。合适的糊剂稠度对于令人满意的止血效果非常重要。如果可以提供消除对于所述不合需要的混合要求的需要的止血组合物，那么将是合乎需要的。提供在几秒钟内可靠且一致地复水以形成可流动的糊剂的干式糊剂产物也是合乎需要的。
技术实现思路
本公开书解决了上述问题，并且因此涉及一种干组合物，其一在加入适量的水性介质后就形成基本上均匀的糊剂。因此，本专利技术涉及一种用于制备干组合物的方法，其包括以下步骤：a.提供粉末形式的试剂和水性介质，b.混合所述粉末形式的试剂和所述水性介质以获得糊剂，c.使所述糊剂经受减压，从而使所述糊剂膨胀，d.冷冻所述膨胀的糊剂，以及e.干燥所述糊剂。膨胀且干燥的糊剂一在加入液体后就有效地复水。优选地，所述糊剂独立于外部刺激例如任何种类的混合或搅拌而形成。因此，在一个实施方案中，所述干组合物一在加入液体后就自发地复水，即形成糊剂不需要机械混合。所述试剂优选为适合用于止血和/或伤口愈合的生物相容性聚合物。因此，在一优选方面中，本专利技术涉及一种用于制备干组合物的方法，其包括以下步骤：a.提供粉末形式的生物相容性聚合物、水性介质以及任选的一种或多种亲水性化合物，例如一种或多种多元醇，b.将所述生物相容性聚合物、所述水性介质以及任选的所述一种或多种亲水性化合物混合以获得糊剂，c.使所述糊剂经受减压，从而使所述糊剂膨胀，d.冷冻所述膨胀的糊剂，以及e.干燥所述糊剂。本公开书进一步涉及用于将冷冻干燥的糊剂例如本专利技术公开的干糊剂组合物保留在真空中的注射器，所述注射器包括空筒、压力阀、柱塞以及一个或者多个真空旁路通道，所述空筒包括：真空腔室，其用于容纳所述糊剂，具有开放近端和具有第一流体开口的远端；连接器部分，其具有第二流体开口，并且适合于连接到液体容器；以及压力腔室，其连接所述连接器部分和所述真空腔室的远端；所述压力阀位于所述压力腔室中，并且适合于在第一位置密封所述第一流体开口和/或所述第二流体开口以及在第二位置在所述第一流体开口与所述第二流体开口之间形成流体通路；所述柱塞被配置成穿过所述开放近端在所述真空腔室中轴向移位。一在向容纳所述干燥的糊剂的注射器中加入适量水性介质后，就在几秒钟内自发地形成适合用于止血和/或伤口愈合的即用型可流动的糊剂。干糊剂组合物的真空冷冻干燥和真空储存可借助本文中公开的注射器提供。此外，与水性介质的混合、随后的复水和即用型糊剂的受控释放也可借助本文中公开的注射器提供。附图说明图1.实施例1的包含不同多元醇的标准冷冻干燥的明胶糊剂的平均复水时间+/-标准差，所述糊剂没有被真空膨胀。在冷冻干燥的糊剂组合物中包含不同多元醇使得糊剂在约30秒内自发复水。图2.实施例3的标准冻干明胶糊剂和真空膨胀的冻干明胶糊剂的平均复水时间+/-标准差。真空膨胀大幅缩短包含甘露糖醇的糊剂的自发复水时间。图3到14描绘本公开书的方法的不同实施方案和阶段。图3示出加入糊剂之前的用作容器的注射器的两个可能实施方案。构思1涵盖标准一次性注射器，并且构思2涵盖在注射器主体上具有冻干旁路的一次性注射器。压力阀被封闭。图4示出具有一个量的糊剂的构思1和构思2的注射器。图5示出装配有包含旁路的冻干柱塞的注射器(冻干柱塞；构思1)或装配有标准柱塞的在注射器主体上包含旁路的注射器(构思2)。构思1和构思2两者的旁路均允许产物腔室与容器外部之间的气体连通。低真本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备干组合物的方法，其包括以下连续步骤：a.提供粉末形式的试剂和水性介质，b.混合所述粉末形式的试剂和所述水性介质以获得糊剂，c.使所述糊剂经受减压，从而使所述糊剂膨胀，d.冷冻经膨胀的糊剂，以及e.干燥所述糊剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.06.21 DK PA201370342;2013.11.19 EP 13193427.51.一种用于制备干组合物的方法，其包括以下连续步骤：a.提供粉末形式的试剂和水性介质，b.混合所述粉末形式的试剂和所述水性介质以获得糊剂，c.使所述糊剂经受减压，从而使所述糊剂膨胀，d.冷冻经膨胀的糊剂，以及e.干燥所述糊剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述减压是比环境压力低至少10毫巴的压力。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述减压是比环境压力低至少50毫巴的压力。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述减压是比环境压力低至少100毫巴的压力。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述减压是比环境压力低至少150毫巴的压力。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述减压是比环境压力低至少200毫巴的压力。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述糊剂的体积由于所述减压以1.05的系数到2.0的系数增加。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述糊剂的密度由于真空膨胀至少以0.95的系数降低。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述粉末形式的试剂是生物相容性聚合物。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述粉末形式的试剂由在水性介质中不溶的粉末粒子组成。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述粉末形式的试剂是交联的。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述粉末形式的试剂是生物可吸收的。13.根据权利要求1所述的方法，其中所述粉末形式的试剂包含明胶或由明胶组成。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述明胶从已通过干热处理交联的微粉化明胶海绵获得。15.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b)中的混合引入均匀分散于整个所述糊剂当中的不连续气相。16.根据权利要求1所述的方法，其中所述干燥是冷冻干燥。17.根据权利要求1所述的方法，其中所述干燥产生包含少于5％的水的干组合物。18.根据权利要求1所述的方法，其中所述干燥产生包含少于2％的水的干组合物。19.根据权利要求1所述的方法，其中将所述粉末形式的试剂和所述水性介质进一步与一种或多种亲水性化合物混合。20.根据权利要求19所述的方法，其中干燥之前的所述糊剂包含2％到40％的一种或多种亲水性化合物。21.根据权利要求19所述的方法，其中干燥之前的所述糊剂包含：a.2％到40％的一种或多种亲水性化合物，b.10％到60％的所述粉末形式的试剂，和c.50％到90％的水。22.根据权利要求19所述的方法，其中亲水性化合物:生物相容性聚合物的比率为0.1:1到0.8:1。23.根据权利要求19所述的方法，其中所述一种或多种亲水性化合物是一种或多种多元醇。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述一种或多种多元醇选自糖醇、糖和/或它们的衍生物。25.根据权利要求23所述的方法，其中所述一种或多种多元醇是糖醇。26.根据权利要求25所述的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯蒂安·拉森，迈克尔·弗朗·莫滕森，
申请(专利权)人：弗罗桑医疗设备公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK