Zeste增强子同源物2的抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及新的根据式(I)的化合物，其为Zeste增强子同源物2(EZH2)的抑制剂，涉及包含它们的药物组合物，涉及它们的制备方法，以及它们治疗癌症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Zeste增强子同源物2的抑制剂
本专利技术涉及化合物，其抑制Zeste增强子同源物2(EZH2)并且因此有用于在癌细胞中抑制增殖和/或诱导细胞凋亡。
技术介绍
表观遗传修饰在许多细胞过程(包括细胞增殖、分化和细胞存活)的调节中起着重要作用。总体表观遗传修饰在癌症中是常见的，且包括导致致癌基因、肿瘤抑制基因和信号通路的异常活化或失活的DNA和/或组蛋白甲基化的总体变化、非编码RNA的失调以及核小体重构。但是，不像癌症中出现的基因突变，这些表观遗传变化可通过选择性抑制所参与的酶而被逆转。已知参与组蛋白或DNA甲基化的多个甲基化酶在癌症中失调。因此，特定甲基化酶的选择性抑制剂将有用于治疗增殖性疾病，例如癌症。EZH2(人EZH2基因：Cardoso，C，等人；EuropeanJofHumanGenetics，第8卷，第3期，174-180页，2000)为多梳抑制复合物2(PolycombRepressorComplex2，PRC2)的催化亚单位，其功能是通过将组蛋白H3的赖氨酸27三甲基化(H3K27me3)来使靶基因沉默。组蛋白H3是参与真核细胞染色质结构的五种主要组蛋白之一。以主要球状结构域和长的N末端尾为特征的组蛋白涉及核小体结构，即'串珠'结构。虽然组蛋白被高度地翻译后修饰，但组蛋白H3是五种组蛋白中被最广泛修饰的。单独的术语“组蛋白H3”是有意模糊的，因为它没有区分序列变体或修饰状态。组蛋白H3是表观遗传学(epigenetics)新领域中的重要蛋白，其中其序列变体和可变的修饰状态被认为在基因的动力学和长期调节中发挥着作用。已经在许多实体瘤(包括前列腺、乳腺、皮肤、膀胱、肝、胰腺、头和颈的肿瘤)中观测到了增加的EZH2表达并且所述增加的EZH2表达与癌症进攻性、转移性和不良预后有关(Varambally等人，2002；Kleer等人，2003；Breuer等人，2004；Bachmann等人，2005；Weikert等人，2005；Sudo等人，2005；Bachmann等人，2006)。例如，在具有高EZH2水平的乳腺癌患者中，存在在前列腺切除术后表达高水平EZH2的肿瘤复发、转移增加、无疾病生存期缩短和死亡增加的风险(Varambally等人，2002；Kleer等人，2003)。最近，在UTX(ubiquitouslytranscribedtetratricopeptiderepeatsX，泛转录的三十四肽重复X)(即H3K27去甲基化酶，其与EZH2的功能相反)中的失活突变已经在多个实体瘤和血液肿瘤类型(包括肾肿瘤、成胶质细胞瘤、食管肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、非小细胞肺肿瘤、小细胞肺肿瘤、膀胱肿瘤、多发性骨髓瘤和慢性髓样白血病肿瘤)中得以证实，且低UTX水平与乳腺癌中低存活有关，意味着UTX功能的丧失导致H3K27me3的增加和靶基因的抑制(Wang等人，2010)。总而言之，这些数据表明，在许多肿瘤类型中，增加的H3K27me3水平导致癌症的恶化，并且EZH2活性的抑制可提供治疗益处。许多研究报道，通过siRNA或shRNA直接敲除EZH2或通过SAH水解酶抑制剂3-去氮腺嘌呤A(deazaneplanocinA，DZNep)的治疗间接消耗EZH2均降低癌细胞系在体外的增殖与侵入并降低体内肿瘤生长(Gonzalez等人，2008，GBM2009)。虽然不知道异常EZH2活性导致癌症进展的确切机理，但是许多EZH2靶基因是肿瘤抑制剂，意味着肿瘤抑制剂功能的丧失是关键机理。此外，EZH2在永生化或原代上皮细胞中的过表达促进无贴壁依赖性生长和侵入且需要EZH2催化活性(Kleer等人，2003；Cao等人，2008)。因此，有力证据显示，EZH2活性的抑制降低了细胞增殖和侵入。因此，抑制EZH2活性的化合物将可用于治疗癌症。
技术实现思路
本专利技术涉及根据式(I)的化合物:其中:X为O、N、S、CR6或NR7；Y为O、N、S、CR6或NR7；Z为CR5或NR8；其中当X为O、S或NR7时，Y为N或CR6且Z为CR5；当Y为O、S或NR7时，X为N或CR6且Z为CR5；和当Z为NR8时，Y为N或CR6且X为N或CR6；R为氢或(C1-C4)烷基；R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C4)烷氧基、(C1-C8)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、卤代(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基-、RaO(O)CNH(C1-C4)烷基-、(C6-C10)二环烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基-、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4)烷基、卤素、氰基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)NRaNRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-NRaNRaC(O)NRaRb、-NRaNRaC(O)ORa、-ORa、-OC(O)Ra和-OC(O)NRaRb，其中各(C3-C8)环烷基、(C6-C10)二环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被以下取代1、2或3次：羟基、卤素、硝基、(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)烷氧基、-NRaRb或-CO2Ra；R4选自氢、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基、羟基、卤素、氰基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、-NRaRb、卤代(C1-C3)烷基和羟基(C1-C3)烷基；R5选自(C4-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C3-C8)烷氧基、(C4-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C2)烷基-、(C3-C8)环烷基氧基-、杂环烷基、杂环烷基(C1-C2)烷基-、杂环烷基氧基-、芳基、杂芳基和-NRaRb，其中所述(C4-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C3-C8)烷氧基、(C4-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C2)烷基-、(C3-C8)环烷基氧基-、杂环烷基、杂环烷基(C1-C2)烷基-、杂环烷基氧基-、芳基或杂芳基任选独立地被以下取代1、2或3次：卤素、-ORa、-NRaRb、-NHCO2Ra、硝基、(C1-C3)烷基、RaRbN(C1-C3)烷基-、RaO(C1-C3)烷基-、(C3-C8)环烷基、氰基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被以下取代1或2次：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2(C1-C4)烷基、-NRaRb、-NHCO2Ra、羟基、氧代、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-；或所述(C2-C8)烯基上任何2个任选取代基与它们连接的碳原子一起表示任选包含选自氧、氮和硫的杂原子的5-8元环，其中所述环任选独立地被以下取代1或2次：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-CO(C1-C4)烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
根据式(I)的化合物:其中:X为O、N、S、CR6或NR7；Y为O、N、S、CR6或NR7；其中当X为O、S或NR7时，Y为N或CR6；且当Y为O、S或NR7时，X为N或CR6；Z为CR5；R为氢或(C1‑C4)烷基；R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1‑C4)烷氧基、(C1‑C8)烷基、(C1‑C4)烷氧基(C1‑C4)烷基‑、卤代(C1‑C4)烷基、(C3‑C8)环烷基、羟基(C1‑C4)烷基、(C3‑C8)环烷基(C1‑C4)烷基‑、RaO(O)CNH(C1‑C4)烷基‑、(C6‑C10)二环烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1‑C4)烷基‑、芳基、芳基(C1‑C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1‑C4)烷基、卤素、氰基、‑C(O)Ra、‑CO2Ra、‑C(O)NRaRb、‑C(O)NRaNRaRb、‑SRa、‑S(O)Ra、‑SO2Ra、‑SO2NRaRb、硝基、‑NRaRb、‑NRaC(O)Rb、‑NRaC(O)NRaRb、‑NRaC(O)ORa、‑NRaSO2Rb、‑NRaSO2NRaRb、‑NRaNRaRb、‑NRaNRaC(O)Rb、‑NRaNRaC(O)NRaRb、‑NRaNRaC(O)ORa、‑ORa、‑OC(O)Ra、和‑OC(O)NRaRb，其中各(C3‑C8)环烷基、(C6‑C10)二环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被以下取代1、2或3次：羟基、卤素、硝基、(C1‑C4)烷基、氰基、(C1‑C4)烷氧基、‑NRaRb或‑CO2Ra；R4选自氢、(C1‑C3)烷氧基、(C1‑C3)烷基、羟基、卤素、氰基、(C3‑C6)环烷基、杂环烷基、‑NRaRb、卤代(C1‑C3)烷基和羟基(C1‑C3)烷基；R5选自：(C4‑C8)烷基、(C2‑C8)烯基、(C3‑C8)烷氧基、(C4‑C8)环烷基、(C3‑C8)环烷基(C1‑C2)烷基‑、(C3‑C8)环烷基氧基‑、杂环烷基、杂环烷基(C1‑C2)烷基‑、杂环烷基氧基‑、芳基、杂芳基和‑NRaRb，其中所述(C4‑C8)烷基、(C2‑C8)烯基、(C3‑C8)烷氧基、(C4‑C8)环烷基、(C3‑C8)环烷基(C1‑C2)烷基‑、(C3‑C8)环烷基氧基‑、杂环烷基、杂环烷基(C1‑C2)烷基‑、杂环烷基氧基‑、芳基或杂芳基任选独立地被以下取代1、2或3次：卤素、‑ORa、‑NRaRb、‑NHCO2Ra、硝基、(C1‑C3)烷基、RaRbN(C1‑C3)烷基‑、RaO(C1‑C3)烷基‑、(C3‑C8)环烷基、氰基、‑CO2Ra、‑C(O)NRaRb、‑SO2NRaRb、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述(C3‑C8)环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被以下取代1或2次：卤素、(C1‑C4)烷基、卤代(C1‑C4)烷基、‑CO(C1‑C4)烷基、‑CO2(C1‑C4)烷基、‑NRaRb、‑NHCO2Ra、羟基、氧代、(C1‑C4)烷氧基或(C1‑C4)烷氧基(C1‑C4)烷基‑；或所述(C2‑C8)烯基上任何2个任选取代基与它们连接的碳原子一起表示任选包含选自氧、氮和硫的杂原子的5‑8元环，其中所述环任选独立地被以下取代1或2次：(C1‑C4)烷基、卤代(C1‑C4)烷基、‑CO(C1‑C4)烷基、‑CO2(C1‑C4)烷基、‑NRaRb、‑NHCO2Ra、羟基、氧代、(C1‑C4)烷氧基或(C1‑C4)烷氧基(C1‑C4)烷基‑；R6选自氢、卤素、(C1‑C8)烷基、(C1‑C4)烷氧基、‑B(OH)2、(C3‑C8)环烷基、(C3‑C8)环烷基(C1‑C4)烷基‑、(C6‑C10)二环烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1‑C4)烷基‑、芳基、芳基(C1‑C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1‑C4)烷基、氰基、‑C(O)Ra、‑CO2Ra、‑C(O)NRaRb、‑C(O)NRaNRaRb、‑SRa、‑S(O)Ra、‑SO2Ra、‑SO2NRaRb、硝基、‑NRaRb、RaRbN(C1‑C4)烷基‑、‑NRaC(O)Rb、‑NRaC(O)NRaRb、‑NRaC(O)ORa、‑NRaSO2Rb、‑NRaSO2NRaRb、‑NRaNRaRb、‑NRaNRaC(O)Rb、‑NRaNRaC(O)NRaRb、‑NRaNRaC(O)ORa、‑ORa、‑OC(O)Ra和‑OC(O)NRaRb，其中各环烷基、二环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被以下取代1、2或3次：Rc‑(C1‑C6)烷基‑O‑、Rc‑(C1‑C6)烷基‑S‑、Rc‑(C1‑C6)烷基‑、(C1‑C4)烷基‑杂环烷基‑、卤素、(C1‑C6)烷基、(C3‑C8)环烷基、卤代(C1‑C6)烷基、氰基、‑C(O)Ra、‑CO2Ra、‑C(O)NRaRb、‑SRa、‑S(O)Ra、‑SO2Ra、‑SO2NRaRb、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.04.30 US 61/817,436;2013.07.02 US 61/842,038;1.化合物，其为:N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-异丙氧基-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-(((顺式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(((顺式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；4-((4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)噻吩-3-甲酰胺；5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-N-((6-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺；5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺；5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基-N-((4-甲基-2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺；5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；2-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；4-((4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(羟基(哌啶-4-基)甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-2-基)噻吩-3-甲酰胺；N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺；3-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)噻吩-3-甲酰胺；N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1-吗啉代乙基)噻吩-3-甲酰胺；N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1-吗啉代丙基)噻吩-3-甲酰胺；5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-N-((1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺；5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基-N-((1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺；(E)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1-(哌啶-4-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-3-甲酰胺；((反式)-4-((E)-1-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)丙-1-烯-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯；5-((E)-1-((反式)-4-氨基环己基)丙-1-烯-1-基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-((E)-1-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)丙-1-烯-1-基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；5-(((反式)-4-氨基环己基)(羟基)甲基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(羟基)甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；4-(1-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1-(哌啶-4-基)丙基)噻吩-3-甲酰胺；(S)-(-)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；(R)-(+)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；5-(1-((反式)-4-氨基环己基)丙基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；(-)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；(+)...

【专利技术属性】
技术研发人员：小查尔斯W布莱克利奇，JL伯吉斯，NW约翰逊，J卡斯帕雷克，SD奈特，LV拉弗朗斯第三，JI卢恩戈，WH米勒，KA纽兰德，SP罗默里尔，M舒尔茨，DS苏，田新荣，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权第二号有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB