扎托布洛芬的制备方法技术

本发明专利技术属于非甾体抗炎药的制备领域，更具体的说是涉及一种扎托布洛芬的制备方法。在反应器中中间体（Ⅱ）5-（1-羧乙基）2-苯硫基苯乙酸与浓硫酸、磷酸混酸搅拌反应；室温下向反应液中加入乙酸乙酯、冰和水，收集乙酸乙酯层液体，分别用饱和碳酸氢钠、氯化钠溶液洗涤，干燥，蒸馏浓缩，冷却结晶，过滤，结晶用乙酸乙酯淋洗，干燥，得到扎托布洛芬产品。该制备方法操作简单，原料利用率和产品收率提高，对环境影响小，适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于非留体抗炎药的制备领域，更具体的说是涉及一种扎托布洛芬的制备 方法。
技术介绍
扎托布洛芬（Zaltoprofen I )，化学名为（± )-2- (10-氧代-10，11-二氢二苯 并硫杂卓-2-基）丙酸，是由日本chemiphar公司开发的一种非留体抗炎药，该药 于1993年9月1日在日本首次上市。用于变形性关节炎、肩周炎、腰痛症、颈肩腕综合征等 的消炎镇痛，以及术后、外伤及拔牙后的消炎镇痛。它主要是通过抑制前列腺素的合成、阻 断炎症介质而起作用的。本品选择性作用于炎症部位，而对其它器官如胃和肾无作用，与同 类药物相比具有高效、副作用小等特点，因而市场上倍受欢迎。扎托布洛芬，其其分子式为： C17H14O3S ;分子量为：298. 36 ;化学结构式如下：现有的文献的报道，扎托布洛芬的合成方法主要分为两大类：一是先通过不同的途径 合成得到5- (1-羧乙基）2-苯硫基苯乙酸（II )，然后通过闭合成环得到目标产物扎托布洛 芬（I );另一类方法是先合成10，11-二氢二苯并硫杂卓-10-酮(III)，然后在其母 环的2位上引入异丙酸基团，得到扎托布洛芬（I )。 上述两大类合成方法具体如下： 第一类：以邻氯苯乙酸甲酯为起始原料分别经不同的合成途径得到化合物5-(1-羧乙 基）2-苯硫基苯乙酸（II )，然后通过闭环反应得到扎托布洛芬（I ):第二类：以邻氯苯乙酮为起始原料，经过不同的步骤得到化合物10，11-二氢二苯并 硫杂卓-10-酮(III)，然后在母环的2位上引入异丙酸基团，得到扎托布洛芬（I ):上述两种方法分别是从不同的角度来合成扎托布洛芬（I )的，但两类合成方法存在步 骤都较长、反应及后处理过程繁琐等不足问题。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种新的扎托布洛芬制备方法，该方法是基于上述第一类方 法，不同于其最后一步的反应方法，使用不同的反应试剂以及后处理方法。本专利技术应用于扎 托布洛芬的生产制备时，具有操作简单容易，原料利用率和产品收率提高，对环境影响小， 适用于工业化生产的特点。 本专利技术提供的扎托布洛芬制备方法包括以下步骤：在反应器中中间体（II) 5- (1-羧乙基）2-苯硫基苯乙酸与浓硫酸、磷酸混酸搅拌反应，室温下向反应液中加入乙 酸乙酯、冰和水混合溶剂，收集乙酸乙酯层液体，分别用饱和碳酸氢钠、氯化钠溶液洗涤，干 燥，蒸馏浓缩，冷却结晶，过滤，结晶用乙酸乙酯淋洗，干燥，得到扎托布洛芬产品。 本专利技术提供的扎托布洛芬制备方法包括以下步骤： (a)以5- (1-羧乙基)2_苯硫基苯乙酸为起始原料，将中间体（11)5- (1-羧乙基)2_苯 硫基苯乙酸、浓硫酸、磷酸加入反应釜中，于50±2°C下，搅拌反应5-6小时后，搅拌冷却至 室温。 (b)向反应液中加入乙酸乙酯、冰(用于降温）和水搅拌，分出乙酸乙酯层，分别用 饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，常压蒸馏浓缩至1/5量，然后搅拌降温 至5°C析晶，过滤，并用少量乙酸乙酯淋洗，干燥，得到类白色固体产品，即扎托布洛芬合格 品。 5- (1-羧乙基）2-苯硫基苯乙酸、浓硫酸、磷酸的质量比为：1:1-5:1。 有机溶剂乙酸乙酯与水的质量比为1:1。 本专利技术提供了扎托布洛芬新的制备方法。本专利技术使用5- (1-羧乙基）2-苯硫基 苯乙酸为原料，使用浓硫酸和磷酸制备扎托布洛芬。该制备方法操作简单，原料利用率和产 品收率提高，对环境影响小，适用于工业化生产。【具体实施方式】 下面结合具体实施例，进一步详细阐述本专利技术。实施例中未注明具体条件的实验 方法，通常按照常规条件以及手册中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件；所用的通 用设备、材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。 实施例1 (a)室温下将浓硫酸100g，磷酸20g投入250mL反应釜中，然后搅拌升温至50°C，然后 在1小时内分批次加入5- (1-羧乙基)2_苯硫基苯乙酸20g，然后搅拌升温至50±2°C，保 温反应5h，然后降至室温。 (b)向反应液中加入125g乙酸乙酯、50g冰，搅拌至完全溶解后，再加入75g水搅拌 30min后，静置，分出有乙酸乙酯层，水层中加入100g乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，分别 用100g饱和碳酸氢钠、100g饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸馏浓缩至1/5量，然 后搅拌降温至5°C析晶，维持温度打浆过夜（14-16小时)。过滤，并用少量乙酸乙酯淋洗滤 饼，40°C下鼓风干燥即可得到类白色固体产品即扎托布洛芬（I )13. 0g，收率69. 1%，经HPLC 测定，为合格产品。 实施例2 (a)室温下将浓硫酸100g，磷酸20g投入250mL反应釜中，然后搅拌升温至50°C，然后 在1小时内分批次加入5- (1-羧乙基)2_苯硫基苯乙酸20g，然后搅拌升温至50±2°C，保 温反应5h，然后降至室温。 (b)向反应液中加入125g乙酸乙酯、50g冰，搅拌至完全溶解后，再加入75g水搅 拌30min后，静置，分出有乙酸乙酯层，水层中加入100g乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，分 别用l〇〇g饱和碳酸氢钠、l〇〇g饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸馏浓缩至1/5量， 然后搅拌降温至5°C析晶，维持温度打浆过夜。过滤，并用少量乙酸乙酯淋洗滤饼，40°C下鼓 风干燥即可得到类白色固体产品即扎托布洛芬（I ) 12. 8g，收率68. 1%，经HPLC测定，为合 格广品。 实施例3 (a)室温下将浓硫酸800g，磷酸160g投入2L反应釜中，然后搅拌升温至50°C，然后在 1小时内分批次加入5- (1-羧乙基)2_苯硫基苯乙酸160g，然后搅拌升温至50±2°C，保温 反应5h，然后降至室温。 (b)向反应液中加入1000 g乙酸乙酯、400g冰，搅拌至完全溶解后，再加入600g水 搅拌30min后，静置，分出有乙酸乙酯层，水层中加入SOOg乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层， 分别用800g饱和碳酸氢钠、800g饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸馏浓缩至1/5 量，然后搅拌降温至5°C析晶，维持温度打浆过夜。过滤，并用少量乙酸乙酯淋洗滤饼，40°C 下鼓风干燥即可得到类白色固体产品即扎托布洛芬（I ) 10. 2g，收率67. 6%，经HPLC测定， 为合格产品。 实施例4 (a)室温下将浓硫酸80kg，磷酸16kg投入200反应釜中，然后搅拌升温至50 °C，然后在 1小时内分批次加入5- (1-羧乙基)2_苯硫基苯乙酸16kg，然后搅拌升温至50±2°C，保温 反应5h，然后降至室温。 (b)向反应液中加入IOOkg乙酸乙酯、40kg冰，搅拌至完全溶解后，再加入60kg水 搅拌30min后，静置，分出有乙酸乙酯层，水层中加入80kg乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层， 分别用80kg饱和碳酸氢钠、80kg饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸馏浓缩至1/5 量，然后搅拌降温至5°C析晶，维持温度打浆过夜。过滤，并用少量乙酸乙酯淋洗滤饼，40°C 下鼓风干燥即可得到类白色固体产品即扎托布洛芬（I )10. 5kg，收率69. 6%，经HPLC测定， 为合格产品。【主权项】1. 一种扎托布洛芬制备方法，其特本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种扎托布洛芬制备方法，其特征在于包括以下步骤：在反应器中中间体（Ⅱ）5‑（1‑羧乙基）2‑苯硫基苯乙酸与浓硫酸、磷酸混酸搅拌反应；室温下向反应液中加入乙酸乙酯、冰和水，收集乙酸乙酯层液体，分别用饱和碳酸氢钠、氯化钠溶液洗涤，干燥，蒸馏浓缩，冷却结晶，过滤，结晶用乙酸乙酯淋洗，干燥，得到扎托布洛芬产品。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：任晓峰，张智强，李果，赵钊，宋金津，吴海明，韩瑞婷，王凯，
申请(专利权)人：天津药物研究院药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：天津;12