桥二硫双氧代哌嗪化合物或它的衍生物，及其用途制造技术

本发明专利技术涉及由以下化学式1表示的桥二硫双氧代哌嗪衍生物或其还原衍生物；制备由化学式1表示的化合物的方法，所述化合物具有改善的细胞内渗透性并在细胞中以其还原形式模拟2-Cys-Prx的活性；防止或治疗血管病的药物组合物，其包含桥二硫双氧代哌嗪化合物或它的衍生物或其可药用盐作为活性成分；用于局部给药的药物投送装置，其包含所述药物组合物；和用于抑制黑素瘤转移的药物组合物，其包含所述桥二硫双氧代哌嗪化合物或它的衍生物或其可药用盐作为活性成分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】桥二硫双氧代哌嗪化合物或它的衍生物，及其用途
本专利技术涉及由以下化学式1表示的桥二硫双氧代哌嗪(epidithiodioxopiperazine)衍生物或其还原衍生物；制备由化学式1表示的化合物的方法，所述化合物具有改善的细胞内渗透性并在细胞中以其还原形式模拟2-Cys-Prx的活性；防止或治疗血管病的药物组合物，其包含桥二硫双氧代哌嗪化合物或它的衍生物或其可药用盐作为活性成分；用于局部给药的药物投送装置，其包含所述药物组合物；和用于抑制黑素瘤转移的药物组合物，其包含所述桥二硫双氧代哌嗪化合物或它的衍生物或其可药用盐作为活性成分。[化学式1]
技术介绍
动脉粥样硬化是指下述的状态，其中因含有胆固醇、磷脂、钙等的脂肪斑块在血管内膜蓄积而发展炎症，并因动脉失去弹性和变得狭窄或者由于压力增加引起血管破裂或夹层而抑制供血。特别是，因此发展的动脉狭窄减少了供血，引起养分和氧气缺乏，并且这成为血管病的主要原因。血管病通常包括动脉粥样硬化，心脏病例如心功能不全、高血压性心脏病、心律失常、心肌梗塞和心绞痛，以及血管病例如中风和外周血管病。作为克服这种血管狭窄的方法，有作为外科方法的动脉移植手术，和作为不伴手术的扩血管方法的经皮血管成形术。经皮血管成形术包括经皮血管球囊扩张、经皮血管支架移植等等。经皮血管球囊扩张方法是:将导向管经股或肱动脉插入并将所述管定位在有病变的血管进入点，将末端连接有球囊的管子通过该导向管的内部定位在血管狭窄区域，然后通过膨胀球囊和压迫斑块等拓宽缩窄的血管，从而改善所述血管的血流。另外，支架移植是将覆盖着线网的球囊定位在狭窄区域、然后通过膨胀球囊而覆盖所述血管内壁的方法，像这样的支架的再狭窄发生率比独立球囊扩张术低，所以用于治疗因球囊扩张引起的并发症，并且该支架作为所述血管内壁的支撑。利用血管成形术的这种介入术比包括外科手术的方法更简单，降低了由于全身麻醉所致的风险，并且具有高成功率，从而使其在全世界广泛使用。血管再狭窄是通过血管造影做出的诊断，并且是指在血管成形术之后的后续血管造影中血管直径狭窄了50％或以上的情况。因为使用支架的手术量已经增加了大约70％，再狭窄的发生率已经降低，然而，对于经历过血管成形术(球囊扩张和支架移植)的患者来说，血管再狭窄仍然以大约30％的速率发展。虽然所述再狭窄的机制还没有准确建立，但已经知道由于手术期间内皮细胞的损伤导致生长因子和细胞因子局部分泌，并且所述生长因子和细胞因子引起血管平滑肌的增殖和迁移，从而使主动脉腔变窄，引起再狭窄。因此，最近已经认识到平滑肌细胞的增殖是限制血管成形术疗效的主要临床问题。因此，已经开发了释放抑制血管平滑肌细胞增殖的药物或材料的改良支架并用于临床试验。然而，当前用于这种目的的药物在临床试验中它们的用途有限，因为所述药物是高毒性的并因而通过杀死血管平滑肌细胞的机制来防止内膜增殖，并且所述毒性在平滑肌细胞之外也杀死内皮细胞。因此，迫切需要开发能够在选择性抑制血管平滑肌细胞生长的同时促进损伤的内皮细胞层恢复的药物。同时，具有桥二硫双氧代哌嗪(ETP)结构的代表性物质，胶霉毒素(GT)，已经显示出发挥各种药理活性例如免疫抑制、抗癌和抗病毒活性。另外，桥二硫双氧代哌嗪的衍生物，毛壳素和毛壳菌素，也已经显示出具有抗癌活性。如上所述，为了利用桥二硫双氧代哌嗪化合物作为治疗剂，已经做出了许多努力来寻找分子靶。结果，胶霉毒素已经显示出抑制若干酶例如NF-κB、法呢基转移酶和吞噬细胞的NOX2，而毛壳素抑制硫氧还蛋白还原酶或组蛋白甲基转移酶。另外，毛壳菌素已经显示出抑制缺氧诱导因子-1(HIF-1)和p300之间的相互作用。尽管事实上已经鉴定了所述ETP化合物的部分细胞活性，但由于它们结构的多样性，尚难以推断它们的化学结构与细胞活性之间的逻辑关系。更具体地说，二硫酮哌嗪(dithioketopiperazine)环结构已知是所述ETP化合物及其衍生物的共同结构，其生理活性和细胞功能尚未揭开。
技术实现思路
技术问题鉴于上述，本专利技术的专利技术人做出多种努力来寻找能够通过模拟已知抑制内膜增殖的2-Cys-Prx的活性来预防或治疗血管病的物质，并且基于ETP化合物在细胞中表现出过氧化物氧还蛋白(peroxiredoxin)II(PrxII)—一种2-Cys-Prx的活性的理念，合成了一系列具有分子内二硫桥键的新ETP衍生物，并且证明了所述衍生物通过模拟PrxII的细胞内活性，抑制血管平滑肌细胞中PDGF诱导的增殖和迁移并促进内皮细胞中VEGF诱导的增殖和迁移，并从而阻止由于血管平滑肌细胞的过度增殖所致的内膜增殖，和增强血管内皮细胞层的修复，亦即，再内皮细胞化(reendothelization)，并最终可用于预防或治疗血管病。此外，基于所述ETP化合物可模拟2-Cys-Prx、特别是PrxII的细胞内活性的理念，本专利技术人已经证明了所述ETP化合物可通过抑制因PrxII缺陷或失活诱导的恶性黑色素瘤的转移，并从而完成本专利技术。技术手段本专利技术的目的是提供以下化学式1表示的桥二硫双氧代哌嗪衍生物或它的还原衍生物，或其可药用盐：[化学式1]本专利技术的另一个目的是提供包含所述衍生物的组合物。本专利技术的再一个目的是提供制备由化学式1表示的化合物的方法，所述化合物具有改善的细胞内渗透性并以其还原形式在细胞中模拟2-Cys-Prx的活性，所述方法包括利用氧化反应从以下化学式2表示的二巯基哌嗪二酮衍生物形成分子内二硫桥键的步骤：[化学式2]本专利技术的再一个目的是提供用于预防或治疗血管病的药物组合物，其包含由化学式1表示的桥二硫双氧代哌嗪化合物、它的衍生物、或其可药用盐作为活性成分，和治疗血管病的方法，所述方法包括将所述药物组合物施用于疑似患有血管病的对象。本专利技术的再一个目的是提供由化学式1表示的桥二硫双氧代哌嗪化合物、它的衍生物、或其可药用盐在制备预防或治疗血管病的药物中的用途。本专利技术的再一个目的是提供用于局部给药的药物投送装置，其包含所述药物组合物。本专利技术的再一个目的是提供抑制黑素瘤转移的药物组合物，其包括由化学式1表示的桥二硫双氧代哌嗪或它的衍生物、或其可药用盐作为活性成分，和抑制黑素瘤的方法，所述方法包括将所述药物组合物施用于疑似黑素瘤转移的对象。本专利技术的再一个目的是提供由化学式1表示的桥二硫双氧代哌嗪、它的衍生物、或其可药用盐在制备抑制黑素瘤转移的药物中的用途。本专利技术的再一个目的是提供血管再狭窄的预防或治疗剂的筛选方法，所述方法包括鉴定包含一个或多个由化学式47表示的桥二硫双氧代哌嗪环的化合物是否表现出2-Cys-过氧化物氧还蛋白(2-Cys-Prx)活性；和当NADPH氧化反应或H2O2还原反应发生时，确定所述化合物作为血管再狭窄的预防或治疗剂。[化学式47]有益效果本专利技术涉及一系列新的桥二硫双氧代哌嗪衍生物，所述衍生物包括分子内二硫桥键借此改善细胞内渗透性，并在细胞中迅速还原成具有2硫醇基的化合物，从而通过模拟特别是在2-Cys-Prx当中PrxII同工型的功能来抑制内膜增殖，并抑制PDGF诱导的血管平滑肌细胞增殖，同时通过促进VEGF诱导的内皮细胞迁移和增殖来改善再内皮细胞化。因此，本专利技术的桥二硫双氧代哌嗪衍生物可用作预防或治疗血管病的药物组合物。另外，因为所述衍生物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以下化学式1表示的桥二硫双氧代哌嗪衍生物或它的还原衍生物，或其可药用盐：其中，在化学式1中，R1至R4各自独立地是氢，卤素原子，羟基，直链或支链C1至C6烷基、烯基或炔基，直链或支链C1至C6烷氧基，直链或支链C1至C6羟烷基，取代或未取代的苄基，直链或支链C1至C6烷基芳基，直链或支链C1至C6全氟代烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的全氟代芳基，在环中包含氧、氮或硫原子作为杂原子的取代或未取代的杂芳基，或者取代或未取代的桥二硫双氧代哌嗪基，并且所述烷基和芳基可以任选在链的中间包含氧、氮或硫杂原子，并且每个所述取代的桥二硫双氧代哌嗪基可以独立地任选包含上述限定的取代基并具有与母核桥二硫双氧代哌嗪相同或不同的结构；或者R1和R2、以及R3和R4同与它们相连的碳原子一起各自独立地形成取代或未取代的C3至C6环烷基；或同与它们相连的碳原子、和另外的碳或杂原子一起形成具有5至8个环原子的取代或未取代杂环，并且在此，所述杂环的1或2个环原子选自氮(N)、氧(O)或硫(S)；然而，不包括下列化学式15至46表示的化合物：在此，A和B各自独立地是氢；甲氧基；或羟基，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.05.24 KR 10-2013-00593511.一种以下化学式1表示的桥二硫双氧代哌嗪衍生物或以下化学式2表示的它的还原衍生物，或其可药用盐：[化学式1][化学式2]其中，在化学式1和2中，R1和R3各自独立地是氢，或者C1至C6烷基，R2和R4各自独立地是氢，直链或支链C1至C6烷基、烯基或炔基，二苯甲基，烷氧基苄基，烷氧基烷基，直链或支链C1至C6烷基芳基，或者取代或未取代的芳基，然而，不包括下列化学式15和9表示的化合物[化学式15][化学式9]2.根据权利要求1所述的衍生物、或其可药用盐，其中R2和R4各自独立地是氢、直链或支链C1至C6烷基或烯基、烷氧基苄基、烷氧基烷基或二苯甲基。3.根据权利要求1所述的衍生物、或其可药用盐，其中R2和R4各自独立地是氢、甲基、正丁基、烯丙基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基丙基或二苯甲基。4.根据权利要求1所述的衍生物、或其可药用盐，其中所述衍生物是由下列化学式7、8和10至14表示的任何一种化合物：[化学式7][化学式8][化学式10][化学式11][化学式12][化学式13][化学式14]5.制备由权利要求1的化学式1表示的桥二硫双氧代哌嗪衍生物的方法，所述衍生物具有改善的细胞内渗透性并在细胞中以其还原形式模拟2-Cys-Prx的活性，所述方法包括利用氧化反应从以下化学式2表示的二巯基哌嗪二酮衍生物形成分子内二硫桥键：[化学式2]其中，在化学式2中，R1至R4与权利要求1中限定的那些相同。6.制备根据权利要求1所述的由化学式1表示的桥二硫双氧代哌嗪衍生物的方法，所述衍生物具有改善的细胞内渗透性并在细胞中以其还原形式模拟2-Cys-Prx的活性，所述方法包括：通过由以下化学式3表示的哌嗪二酮衍生物与硫和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂或NaHMDS反应制备由以下化学式4表示的中间体；通过还原所述中间体制备由化学式2表示的二巯基哌嗪二酮衍生物；并且利用氧化反应从以下化学式2表示的二巯基哌嗪二酮衍生物形成分子内二硫桥键：[化学式2][化学式3][化学式4]其中，R1至R4与权利要求1中定义的相同。7.制备根据权利要求1所述的由化学式1表示的桥二硫双氧代哌嗪衍生物的方法，所述衍生物具有改善的细胞内渗透性并在细胞中以其还原形式模拟2-Cys-Prx的活性，所述方法包括由以下化学式5表示的卤素原子取代的哌嗪二酮衍生物与硫代乙酸的碱金属盐反应，制备由以下化学式6表示的包含硫代乙酸盐基团的中间体；通过所述中间体与酸溶液反应，制备由化学式2表示的二巯基哌嗪二酮衍生物；并且利用氧化反应从以下化学式2表示的二巯基哌嗪二酮衍生物形成分子内二硫桥键：[化学式2][化学式5][化学式6]其中，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜相元，姜东动，李斗载，
申请(专利权)人：梨花女子大学校产学协力团，
类型：发明
国别省市：韩国;KR