乳液制剂制造技术

用于亲脂性治疗剂的药物递送的SEDDS或SMEDDS或SNEDDS制剂，通过与植物固醇和/或植物固醇酯、疏水性表面活性剂、亲水性表面活性剂、和任选地一种或多种增溶剂和/或一种或多种可消化油一起配制提供了所述治疗剂的溶解性、稳定性、吸收、代谢、和/或药动学特征的改进的调节，导致获得给予需要此类治疗剂的对象的治疗剂的较高的生物利用度。还描述了包含所述制剂的药物组合物和所述制剂和药物组合物的制备方法和使用方法。本公开的制剂可以构造成当所述治疗剂包含睾酮或睾酮酯时使二氢睾酮的合成最小化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】乳液制剂相关申请的交叉引用本申请要求题目为"EMULSIONFORMULATIONS"并且2013年3月15日提交的美国专利申请No.13/843,223的优先权权益。前述申请的公开内容出于各种目的在此整体并入本文中作为参考。专利
本专利技术主要涉及包含植物固醇和/或植物固醇脂肪酸酯的亲脂性药物的自乳化、自微乳化、和自纳米乳化的药物递送体系（本文中分别称为"SEDDS"、"SMEDDS"和"SNEDDS"）。此外，本专利技术涉及用于治疗睾酮缺失的包含睾酮和/或睾酮酯的此类体系。此外，本专利技术涉及包含睾酮十一烷酸酯(TU)和植物固醇脂肪酸酯的药物组合物，其具有快速释放、改善和长期的吸收、最低食物影响和独特药动学特征。相关技术的描述药物吸收是如下过程：药物借助于其通过门脉或淋巴系统从其给予位点传输到血液中。口服药物递送，作为一种类型的递送，其益处在于其提供容易的给予，可以通过患者或另外的人进行，对患者而言没有痛苦并且需要相对低的努力。口服给予的药物吸收沿着整个胃肠道(GI)进行，不过大部分药物吸收发生在胃肠道下部。此类吸收可以通过门脉和肠系膜淋巴管途径进行。所述门脉途径涉及药物通过门静脉传输至肝脏。很多药物在肝脏中代谢。这可以导致随着药物代谢，该药物较低的系统生物利用率。这种生物利用度的降低称为“首过效应”。换言之，首过效应越大，到达系统循环的药物的量越小。这导致口服药物实现需要的效果水平的剂量增加。药物代谢也可以发生在胃肠道中并有助于此类药物的降低或可变的吸收。淋巴系统为扩散在全身的广泛引流(drainage)网络。其遮蔽血液循环系统，其功能包括已经从循环系统的毛细血管流通到胞间隙中的血液流体组分的传输。肠淋巴系统还在来自脂质消化的产物例如长链脂肪酸和脂溶性维生素的吸收中起到必要作用。如果淋巴途径可以优化或选择用于药物吸收和通过降低门脉途径的吸收，则首过效应可以相应地降低或绕道，改善了药物的生物利用度。所述药物也通过存在于刷状边界层(brush-borderlayer)中或分泌到胃肠道中的酶在胃肠道中代谢。可用于吸收的药物的量因此受到药物对这些代谢酶的敏感性的影响。可以通过使用优先遮蔽(shield)药物的赋形剂调节酶到药物的通道。水难溶性是药物吸收的显著障碍。全球约40%的药物不溶于水，因此难于配制。自从1995年，投放到市场的90%药物具有限制的溶解性和/或差的渗透性(Conners,R.D.,和Elder,E.J.,DrugDeliv.Tech.2004,Vol.4,No.8,第1-11页;Giliyar,C等人,DrugDeliv.Tech..2006,Vol.6,No.1,第57-63页)。改善溶解性将通过使之前差吸收的化合物具有更好的生物利用度并因此更有效于给定的剂量而有益于患者和消费者。首先，水难溶性能够限制可用于生物活性化合物的制剂的类型。难溶性药物可能必需溶解在油中以使它们可能引入胶囊中。第二，难溶性化合物可能具有限制的生物利用度，因为一旦在体内，它们在作用位点不能保持溶解。这导致较低的吸收和降低的功效。为了克服这点，通常需要较高剂量的给药。然而，较高剂量可能潜在地导致副作用增加。药物给予的科学因此在评价药物吸收中需要考虑大量因素，例如传输类型和途径、药物性质包括对降解/代谢的敏感性、给予药物的制剂、药物的浓度和量、水难溶性和任何抑制因素。通过肠淋巴系统的给药提供优势，例如避免肝首过代谢，和使已知的特殊病态例如某些癌症和HIV通过淋巴系统扩散的潜能。已经关于药物的给予、吸收和生物利用度进行各种研究。改善水不溶性高脂溶性药物的生物利用度的大部分配制方式基于提高药物溶解速率和/或实现瞬时溶解的粒度降低技术（例如微粉化、纳米颗粒产生）、或实现药物的持续溶解的技术例如复合化(complexation)、或使用脂质基递送体系。所述粒度降低技术通常不能克服生物利用度限制并导致大食物效应，即在进食状态下比在空腹状态下大得多的暴露，其能够导致药动学特征对餐食的脂肪含量和食物给予时机的更大的敏感性。这些常规溶解改善和瞬时溶解技术没有改善通过未搅动水（或边界）层(UWL)的传输，其将小肠内腔的大体积流体相与肠上皮细胞的刷状边界膜分离。对于很多难溶性药物，这种通过UWL的传输代表用于药物吸收的显著速率限制步骤。实现持续溶解和克服亲脂性药物的差空腹状态生物利用度的广泛使用的方式为使用脂质媒介物中的溶液，其含有构成自乳化药物递送体系(SEDDS)的表面活性剂，从而在脂质与水性流体环境例如胃肠道中的流体接触之后进行自发乳化。如果形成微乳液或纳米乳液，则这些称为自微乳化药物递送体系(SMEDDS)或SNEDDS。SEDDS产生脂质液滴尺寸>200nm的不透明的白色乳液，而SMEDDS或SNEDDS形成液滴尺寸小于200nm的透明或半透明微乳液(Gursoy等人,BiomedPharmacother2004:58(3):173-182)。SEDDS/SMEDDS或SNEDDS的配制看似相对简单；全部需要的为将药物引入到合适的油-表面活性剂混合物中，然后将该混合物填充到软质或硬质明胶胶囊中。然而，制剂组分的选择和它们在制剂中的相对的量是不可预测的。只有非常具体的药物赋形剂组合能够导致有效的自乳化体系。过去的研究已经示出自乳化过程对于油/表面活性剂对的性质、表面活性剂浓度、油/表面活性剂比率和进行乳化的温度是特异性的(Gursoy等人,BiomedPharmacother2004:58(3):173-182)。脂质基药物制剂改善胃肠道内药物溶解的基本机制示为溶解的制剂（从而避免固态限制）和诱发胃肠道环境的特性的变化从而改善溶质-溶剂相互作用和药物溶解性。这些剂型分类成四类：I,II,III(A和B)和IV型(PoutonCW,EurJPharmSci.2006;29:278-87)，取决于乳化的容易度和由此形成的产物。尤其需要注意的是，自乳化药物递送体系(SEDDS)；这些定义为药物与油、表面活性剂和(可能的)助表面活性剂的无水混合物，其在与胃肠道中存在的流体接触之后自发形成细乳液或微乳液或纳米乳液(PoutonCW,AdvDrugDelivRev.1997;25:47-58)。已经相比于基础油制剂描述此类体系的一些优势，尤其是与从常规脂质制剂看出的更异常响应相比更加一致的血浆特征(MacGregor等人,AdvDrugDelivRev.1997;25:33-46)。已经在文献中研究了使用各种天然存在的油、部分精制的油、精制组合物的甘油三酯、甘油三酯的半合成混合物、助溶剂例如乙醇、和不同化学描述的表面活性剂的大量SEDDS、SMEDDS、和SNEDDS制剂。赋形剂混合物的初始选择通常基于所述混合物自乳化或自微乳化的相对能力、所得乳液或微乳液的液滴尺寸、和媒介物内的药物溶解性(Thomas等人,2012)。SEDDS、SMEDDS和SNEDDS在稀释之后形成胶束并良好地适合提供体内持续溶解和经过未扰动水层(UWL)快速传输。SEDDS/SMEDDS的优势包括快速吸收、较低有效剂量、较少可变吸收、和最小食物影响或不存在食物影响。例如，相比于粗乳液(Sandimmune®)，示出环孢菌素(Neoral®)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其包含：(a) 10‑25重量%的溶解的睾酮十一烷酸酯;(b) 10‑37.5重量%的氢化蓖麻油乙氧基化物，其选自Cremophor RH40和Cremophor EL‑35 ;(c) 10‑65重量%的疏水性表面活性剂，其选自Maisine 35‑1、油酸、Imwitor 742、Lauroglycol 90、和其组合;(d) 2‑65重量%的一种或多种植物固醇酯; 和(e) 0‑5重量%的 dl‑α‑生育酚,其中所述组合物自分散于水性环境中并形成乳液、微米乳液、或纳米乳液。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.15 US 13/8432231.一种药物组合物，其包含：(a)10-25重量％的溶解的睾酮十一烷酸酯；(b)5-37.5重量％的亲水性表面活性剂；(c)15-65重量％的疏水性表面活性剂；(d)5-37.5重量％的一种或多种植物固醇酯；和(e)0-15重量％的dl-α-生育酚；其中所述组合物自分散于水性流体环境中并形成乳液、微乳液、或纳米乳液。2.权利要求1所述的药物组合物，其中所述亲水性表面活性剂选自聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、氢化蓖麻油乙氧基化物、棕榈酸和硬脂酸的PEG单-和二-酯、脂肪酸乙氧基化物、和其组合。3.权利要求2所述的药物组合物，其中所述亲水性表面活性剂包含氢化蓖麻油乙氧基化物。4.权利要求1所述的药物组合物，其中所述疏水性表面活性剂为选自如下的脂肪酸：辛酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、和亚麻酸。5.权利要求1所述的药物组合物，其还包含可消化油。6.权利要求5所述的药物组合物，其中所述可消化油为选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：O丁拉，JS伯恩斯坦，
申请(专利权)人：微分药物发展联合有限公司，截流治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US