本公开提供了疫苗组合物，其包含至少一种佐剂和至少一种治疗因子。本公开还提供了使用所述疫苗组合物在哺乳动物中减少免疫抑制细胞群的方法、在哺乳动物中增加免疫应答的方法和在哺乳动物中治疗疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】相关申请的交叉引用本申请要求在35 USC § 119(e)下的于2012年6月15日提交的美国临时申请系列号61/660，172的利益，其整体公开通过引用并入本文。政府权利导致本专利技术的部分工作是在国立卫生研究院CRADA N0.2644下提供的美国政府支持下实施的。因此，美国政府在本专利技术中并且对本专利技术具有某些权利。电子提交的材料通过引用并入通过引用以其整体并入的是计算机可读的序列表，与此同时提交并且识别如下:一个3，228比特ASCII (文本)文件，命名为“225611_ST25.txt”，创建于2013年6月12日。
在全世界对于患者，发展安全并有效的人用免疫疗法和治疗用疫苗保持重要的医学需求。典型地，疫苗组合物包含刺激靶向免疫应答的抗原。然而，一些发展的疫苗是无效的，因为它们在广泛的哺乳动物群体中是免疫应答的弱刺激物。例如，疫苗组合物中的抗原可在哺乳动物中是较差免疫原性的。此外，一些疫苗不可有效地将抗原递送至哺乳动物免疫系统中的抗原呈递细胞(“APC”)。骨髓源抑制细胞(Myeloid-derivedsuppressor cells，MDSC)是早期髓样前体(early myeloid progenitors)的异质群体，其具有抑制患者适应性免疫应答的能力，诸如通过⑶4+和⑶8+ T细胞介导的应答。已知MDSC分泌免疫抑制细胞因子并诱导调节性T细胞发展。此外，MDSC通过促炎细胞因子诱导并且在传染性和炎性病理状况中发现其数量增加。MDSC在荷瘤小鼠的血液、骨髓和次级淋巴器官中积累并且它们在肿瘤微环境中的存在已暗示在促进肿瘤相关的免疫抑制中具有成因作用。重要地，已报道肿瘤抗原特异性T-细胞耐受是肿瘤逃逸的关键要素。此外，已发现MDSC在大多数癌症患者中存在。在产业中正在进行重要研究以鉴定抑制免疫抑制细胞(例如，MDSC和调节性T-细胞)的方法，作为改善T-细胞应答以攻击和杀死感染细胞的方法。目前在产业中的实践集中于探索封闭并抑制相关免疫抑制因子的封闭抗体的用途。诸如人类抗体Ipilimumab的疫苗可用于封闭细胞毒性T-淋巴细胞相关抗原-4 (CTLA-4)，已知其作为治疗黑色素瘤的治疗性疫苗在调节免疫应答中发挥作用。专利技术背景和概述 疫苗同样典型地包含试图提高疫苗组合物中抗原效力的佐剂。例如，典型地使用诸如油包水乳状液、矾(例如，铝盐)和其它化学品的佐剂以提高在哺乳动物中的抗原应答。除传统的佐剂以外，可使用具有内在免疫效果的其它佐剂(例如，流感病毒体和Chiron’ sMF59)。然而，这些佐剂同样是不期望的，因为来自动物模型(根据HSV和流感疫苗的临床试验报告)的证据暗示它们在动物中仅仅提高中和抗体的产生而不是提高T-细胞应答。因此，存在对新型疫苗组合物的需求，其为了在哺乳动物中刺激免疫应答通过抗原呈递细胞有效递送抗原或促进抗原摄取，以及在哺乳动物中抑制免疫抑制细胞以改善免疫应答。此外，在哺乳动物中刺激细胞介导的免疫应答的新的并且有效的方法，可能通过在疫苗组合物中与治疗因子一同包含安全并有效的免疫学修饰剂(“immunologicmodifier”)(“免疫调谐剂”(“immunomodulator”))实现，是同样非常期望的。因此，本公开提供了疫苗组合物和使用所述组合物的方法，其展示了期望的特点并提供了改善在哺乳动物中减少免疫抑制细胞群并增加免疫应答的相关优势。本公开提供疫苗组合物，其包含至少一种佐剂和至少一种治疗因子。本公开同样提供了使用疫苗组合物在哺乳动物中减少免疫抑制细胞群的方法、在哺乳动物中增加免疫应答的方法和在哺乳动物中治疗疾病的方法。根据本公开的疫苗组合物和方法提供了相比本领域其它组合物和方法的若干优势。第一，所述疫苗组合物包含佐剂，其在哺乳动物中提高、引导或促进合适的免疫应答的免疫调谐剂。如果免疫调谐剂包含在疫苗组合物中，其具有有效加强哺乳动物对抗原的免疫应答的潜力。例如，免疫调谐剂可有利地实现以下中一项或多项:(I)改善在APC中的抗原递送和/或加工，(2)诱导免疫调谐性细胞因子的产生，其有利于对所述抗原的免疫应答的发展，因此促进细胞介导的免疫力，包括细胞毒性T-淋巴细胞(“CTL”)，(3)减少有效疫苗所需的免疫接种的数量或抗原量，(4)增加疫苗抗原的生物或免疫半衰期，和(5)通过抑制免疫抑制因子克服对抗原的免疫耐受。在一些实施方案中，在疫苗组合物中可以使用基于阳离子脂质的佐剂强化免疫修饰的佐剂并且可以引起更优的T-细胞和抗体免疫应答。第二，本公开中的疫苗组合物包含治疗因子诸如细胞因子，其作为组合可以在哺乳动物中减少免疫抑制细胞群，这可以改善哺乳动物针对疾病的免疫应答。当前鉴定对抑制免疫抑制细胞诸如MDSC和T-调节细胞的方法的研究使用复杂的封闭抗体。因此，施用包含治疗因子诸如细胞因子的强化疫苗组合物可以更容易对患者施用并改善免疫应答，特别是在肿瘤中。第三，包含治疗因子的本公开的疫苗组合物可以在有或没有疾病特异性抗原的情况下引起MDSC减少，因此通过促进抗原特异性T-细胞的自然激活，同时减少免疫抑制细胞群产生对治疗疾病诸如癌症的独特并且强有力的方法。包含治疗因子的所述疫苗组合物引起更优的疾病特异性免疫应答的产生，这在当佐剂或治疗因子单独与抗原制备时均没有观察到。最后，治疗因子，当与阳离子脂质佐剂组合以形成疫苗组合物时，在哺乳动物的免疫应答中产生独特的协同改善。治疗因子(例如，GM-CSF)与其它佐剂(例如，不完全Freund’s佐剂(IFA)或抗-⑶40+IFA)的组合不会在免疫应答中产生相似的协同改善。因此，阳离子脂质佐剂和治疗因子的组合特异地并且显著地在免疫应答中产生协同改善，这不能使用其它常用佐剂复制。以下编号的实施方案是可理解的并且是非限制性的: 1.疫苗组合物，其包含佐剂和治疗因子。2.第I项的疫苗组合物，其中所述佐剂是免疫调谐剂。3.第I项或第2项的疫苗组合物，其中所述佐剂是阳离子脂质。4.第3项的疫苗组合物，其中所述阳离子脂质是纯化的。5.第3项或第4项的疫苗组合物，其中所述阳离子脂质选自D0TAP、D0TMA、DOEPC及其组合。6.第3至5项中任一项的疫苗组合物，其中所述阳离子脂质是D0TAP。7.第3至5项中任一项的疫苗组合物，其中所述阳离子脂质是D0MTA。8.第3至5项中任一项的疫苗组合物，其中所述阳离子脂质是D0EPC。9.第I项或第2项的疫苗组合物，其中所述佐剂是阳离子脂质的对映异构体。10.第9项的疫苗组合物，其中所述对映异构体是纯化的。11.第9项或第10项的疫苗组合物，其中所述对映异构体是R-DOTAP或S-D0TAP。12.第9项或第10项的疫苗组合物，其中所述对映异构体是R-D0TAP。13.第9项或第10项的疫苗组合物，其中所述对映异构体是S-D0TAP。14.第9项或第10项的疫苗组合物，其中所述对映异构体是R-DOTMA或S-D0TMA。15.第9项或第10项的疫苗组合物，其中所述对映异构体是R-D0TMA。16.第9项或第10项的疫苗组合物，其中所述对映异构体是S-D0TMA。17.第9项或第10项的疫苗组合物，其中所述对映异构体是R-DOEPC或S-D0EPC。18.第9项或第10项的疫苗本文档来自技高网...
【技术保护点】
疫苗组合物，其包含佐剂和治疗因子，其中所述佐剂是阳离子脂质。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：米卡耶尔·马克里提齐安，萨米尔·N·卡赫里夫，K约翰逊，E雅各布森，F贝杜阿多，
申请(专利权)人：PDS生物科技公司，健康和公共事业部秘书所代表的美国政府，
类型：发明
国别省市：美国;US
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