本文提供了{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲烷磺酰基-乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺、或其可药用立体异构体、前药、盐、溶剂化物、水合物或包合物的药物组合物和单一单位剂量形式。本文还提供了治疗、控制或预防多种病症例如癌症或炎性疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】CN 105142615 A 说明书 1/23 页1.
本文提供了环丙烷羧酸{2--3-氧代-2, 3-二氢-IH-异吲哚-4-基}-酰胺的制剂和剂量形式。本文还提 供了使用该制剂和剂量形式的方法。 2.
技术介绍
药物物质通常作为制剂的一部分与一种或多种其他试剂共同给药，所述其他试剂 提供不通的和特定的药物功能。各种类型的剂量形式可以通过选择性使用药物赋形剂来制 备。由于药物赋形剂具有各种功能因而有助于以多种不同的方式制备药物制剂，例如增溶、 稀释、增稠、稳定化、防腐、着色、调味等。配制活性药物物质时通常考虑的性质包括生物利 用度、制备的容易程度、给药的容易程度和剂量形式的稳定性。由于要配制的活性药物物质 的性质多样，剂量形式通常需要独特地适合于活性药物物质的药用赋形剂，以便获得有利 的物理性质和药用性质。 环丙烷羧酸{2--3-氧代_2, 3-二氢-IH-异吲哚-4-基}-酰胺（"化合物A"）是一种在用于治疗各种 慢性炎性病症的临床开发中具有抗炎活性的新化合物。药理学上，化合物A经由抑制IV型 磷酸二酯酶（PDE4)酶来阻断环磷酸腺苷（cAMP)的降解，以使得表达TOE4的细胞（包括单 核细胞、T细胞和中性粒细胞）中的cAMP增加。使用来自U937人单核细胞的纯化的TOE4 酶的酶活性测定数据表明化合物A具有100nM(50ng/mL)的H)E4IC5。。化合物A及其合成 方法描述在例如美国专利公开No. 2010/0129363中，将其全部内容在此并入作为参考。也 可以根据在美国专利公开No. 2010/0168475中描述的方法制备化合物A，将其全部内容在 此并入本文。 由于其多种药理学性质，化合物A可用于治疗、预防和/或控制各种疾病或病症。 然而，化合物A的溶解性差，因此，需要存在具有有利的物理性质和药物性质的化合物A的 剂量形式。 已经在猴子中证实，与结晶形式的暴露相比，利用胶囊递送无定形固体分 散体得到约3. 5倍的暴露。片剂制剂能够快速崩解，增加吸收的时间。聚合物能够 有助于保持过饱和，进一步增加吸收的时间。具有低脆性的片剂制剂也可有助于 在膜包衣期间减少碎肩和活性药物成分的损失。参见，例如，Puri V.，Dantuluri A. K.和 Bansal A. K, "Investigation of Atypical Dissolution Behavior of an Encapsulated Amorphous Solid Dispersion, "Journal of Pharmaceutical Sciences (2011) 100(6):2460-8。 3.专利技术简沭 本文提供了环丙烷羧酸{2--3-氧代-2, 3-二氢-IH-异吲哚-4-基}-酰胺（"化合物A"），或其可药用 前药、盐、溶剂化物、水合物或包合物的药物剂量形式。本文还提供了利用在本文描述的剂 量形式的化合物A或其可药用立体异构体、前药、盐、溶剂化物、水合物或包合物治疗、控制 或预防疾病和病症的方法，所述疾病和病症例如但不限于癌症、疼痛、黄斑变性、皮肤病、肺 病、石棉相关病症、寄生虫病、免疫缺陷病症、CNS病症、CNS损伤、动脉粥样硬化、睡眠障碍、 血红蛋白病、贫血、炎性疾病、自身免疫疾病、病毒性疾病、遗传性疾病、过敏性疾病、细菌性 疾病、眼部新生血管疾病、脉络膜新生血管疾病、视网膜新生血管疾病、或潮红。 3.1.【附图说明】 图1示出了化合物A的口服剂量形式的片剂制剂的稳定性硬度图。 图2示出了利用AI/AI包装制备的化合物A的口服剂量形式的片剂制剂溶出曲 线。 图3示出了利用无保护性包装制备的化合物A的口服剂量形式的片剂制剂溶出曲 线。 图4示出了在初始、3个月和12个月的时间点，利用AI/A1包装制备的化合物A的 口服剂量形式的片剂制剂溶出曲线。 3. 2.宙义 如本文使用的，术语"化合物A"是指对映体纯的环丙烷羧酸{2--3-氧代-2, 3-二氢-IH-异吲哚-4-基}-酰 胺。不受理论的限制，化合物A被认为是（S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲 基磺酰基）乙基）-3_氧代异吲哚啉-4-基）环丙烷甲酰胺，其具有下述结构： 如本文使用的，并且除非另有说明，否则"基本上不含"一种化合物的组合物意指 该组合物含有少于约20wt %、更优选地少于约IOwt %、甚至更优选地少于约5wt %、且最优 选地少于约3wt %的所述化合物。 如本文使用的，并且除非另有说明，否则术语"立体异构体纯"是指包含化合物的 一种立体异构体并且基本上不含该化合物的其他立体异构体的组合物。例如，具有一个手 性中心的化合物的立体异构体纯组合物基本上不含该化合物的相对对映异构体。具有两个 手性中心的化合物的立体异构体纯组合物基本上不含该化合物的其他非对映异构体。典型 的立体异构体纯化合物包含大于约80wt %的该化合物的一种立体异构体和少于约20wt % 的该化合物的其他立体异构体，更优选地包含大于约90wt %的该化合物的一种立体异构体 和少于约IOwt %的该化合物的其他立体异构体，甚至更优选地包含大于约95wt %该化合 物的一种立体异构体和少于约5wt%的该化合物的其他立体异构体，最优选地包含大于约 97wt%的该化合物的一种立体异构体和少于约3wt%的该化合物的其他立体异构体。 如本文使用的，并且除非另有说明，术语"对映体纯"意指具有一个手性中心的化 合物的立体体纯组合物。 如本文使用的，除非另有说明，否则如本文使用的"可药用盐"包括但不限于沙利 度胺的酸性或碱性部分的盐。碱性部分能够与各种无机酸和有机酸形成多种盐。能够用 于制备这样的碱性化合物的可药用酸加成盐的酸为形成无毒酸加成盐（即含有药理学可 接受的阴离子的盐）的酸。合适的有机酸包括，但不限于，马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血 酸、琥珀酸、醋酸、甲酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、 油酸、鞣酸、门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙醇酸、谷氨酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸（glucaronic acid)、糖酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、或扑酸（即，1，Γ -亚甲 基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐）酸）。合适的无机酸包括，但不限于，盐酸、氢溴酸、氢碘 酸、硫酸、磷酸或硝酸。除上述提及的酸之外，包括胺部分的化合物能够与各种氨基酸形成 可药用盐。性质为酸性的化学部分能够与各种药理学可接受的阳离子形成碱性盐。这样的 盐的实例为碱金属或碱土金属盐，并且尤其是钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐、或铁盐。 如本文使用的，并且除非另有说明，术语"溶剂化物"是指本文提供的化合物或其 盐，其进一步包括化学计量量或非化学计量量的通过非共价分子间作用力结合的溶剂。当 溶剂为水时，该溶剂化物为水合物。 如本文使用的，并且除非另有说明，否则术语"前药"是指能够在生物学条件（体 外或体内）下水解、氧化或以其他方式反应提供化合物的该化合物的衍生物。前药的实例 包括，但不限于，包括可生物水解的部分的沙利度胺的衍生物，例如可生物水解的酰胺、可 生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种口服剂量形式，包含：1)式(I)的化合物：或其可药用盐在亲水性聚合物中的分散体；和2)可药用载体或赋形剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：内森·波尔森，李伟业，许浩华，保罗·库里图里克，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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