一种泮托拉唑钠砜氮氧化杂质的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种泮托拉唑钠砜氮氧化杂质的制备方法。它是以2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐为原料与5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑反应生成5-二氟甲氧基-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑；再在双氧水和乙酸存在的条件下，用甲基三氧化铼做催化剂，氧化生产泮托拉唑的砜氮氧化产物；最后与氢氧化钠成钠盐得到泮托拉唑钠砜氮氧化杂质。本发明专利技术的双氧水乙酸体系可以氧化吡啶环。采用氧化剂甲基三氧化铼为催化剂，它可以与双氧水络合为铼的过氧化物，铼过氧化物中的氧可以转移给所需氧化的硫醚，通过控制催化剂的用量和反应温度可以使硫醚氧化为砜，可以得到高收率、高纯度的产物。

【技术实现步骤摘要】
一种泮托拉唑钠砜氮氧化杂质的制备方法
本专利技术属于医药
，更具体的说涉及一种泮托拉唑钠制备过程产生的砜氮氧化杂质的制备方法。
技术介绍
泮托拉唑钠为国家四类新药，是消化性溃疡病的一线治疗药，至今已有英国、德国、墨西哥等二十个国家获准使用。泮托拉唑钠由德国BykGulden公司研制，制剂由美国惠氏研制，于1994年在瑞典上市，是继奥美拉唑钠及兰索拉唑之后的第三代质子泵抑制剂。为了保证泮托拉唑钠的用药安全性和质量，就需要对相关的杂质进行严谨的研究，将杂质控制在安全、合理的限度范围之内。泮托拉唑钠的结构式如下所示。泮托拉唑钠5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫酰基-1H-苯并咪唑钠盐氮氧化物(目前通俗称为泮托拉唑钠砜氮氧化杂质，下文简称砜氮氧化杂质)，CAS：953787-55-8，分子式：C16H14F2N3NaO6S，分子量：437.35；化学结构式如下所示。砜的氮氧化杂质泮托拉唑钠砜氮氧化杂质的产生，是由于在泮托拉唑的合成过程中使用的氧化剂氧化性强，在将硫醚氧化成亚砜的同时产生的过氧化产物—砜的氮氧化杂质。且若产生此砜氮氧化杂质，在后续精制过程中难以除去。同时该杂质还是基因毒性杂质，需严格控制其在泮托拉唑钠成品中的含量。
技术实现思路
本专利技术的目的是，提供一种泮托拉唑钠砜氮氧化杂质的制备方法。该方法无需苛刻的反应条件，原材料简单易得，后处理简单易操作，适宜工业化生产。本专利技术选用的体系可以选择性进行氧化，双氧水乙酸体系可以氧化吡啶环。采用氧化剂甲基三氧化铼(MTO)为催化剂，它可以与双氧水1:1或1:2比例络合为铼的过氧化物，铼过氧化物中的氧可以转移给所需氧化的硫醚，通过控制催化剂的用量和反应温度可以使硫醚氧化为砜，可以得到高收率、高纯度的产物。合成的砜氮氧化杂质可以用于泮托拉唑钠杂质的定性及定量分析，从而可以提高了泮托拉唑钠的用药安全性。本专利技术的技术方案是：一种泮托拉唑钠砜氮氧化杂质的制备方法，其特征是，(1)以2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐为原料(化合物1)与5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑(化合物2)反应生成5-二氟甲氧基-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑(中间体3)；(2)在双氧水和乙酸存在的条件下，用甲基三氧化铼(MTO)做催化剂，氧化生产泮托拉唑的砜氮氧化产物(中间体4)；(3)中间体4再与氢氧化钠成钠盐得到泮托拉唑钠砜氮氧化杂质。化学方程式如下所示。具体步骤如下：(1)反应容器中加入2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐(化合物1)、5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑(化合物2)和溶剂二氯甲烷，然后滴加氢氧化钠溶液；滴加完毕后，20-30℃搅拌反应1～2h；然后静置分层，二氯甲烷层经水洗、减压蒸馏后得到黄色油状物(中间体3)；(2)将步骤(1)得到的黄色油状物用乙酸溶解，加入双氧水和催化剂甲基三氧化铼(MTO)，升温至80～100℃，反应6～8h；反应完成后将反应液倒入水中，用氢氧化钠溶液调pH中性；然后经二氯甲烷萃取，减压蒸馏后得到黄色油状物(中间体4)；再经有机溶剂精制，得到淡黄色固体；(3)将步骤(2)得到的淡黄色固体用丙酮溶解，加入氢氧化钠溶液进行反应；然后降温至-5～5℃，析晶30-60min，抽滤得到白色泮托拉唑钠砜氮氧化杂质。所述步骤(1)的化合物1、化合物2和氢氧化钠的摩尔比为1：1.0～1.2：5～10。所述步骤(2)中双氧水与化合物1的摩尔比为5～8:1，催化剂甲基三氧化铼与化合物1的摩尔比为0.05～0.10:1。乙酸的用量为溶解中间体3即可，溶解中间体3同时与双氧水机理上形成过氧乙酸起氧化作用。所述步骤(2)中有机溶剂精制的有机溶剂优选甲苯和甲基叔丁基醚，且甲苯与甲基叔丁基醚的体积比为1:4～8，优选1:6。所述步骤(3)的中间体4与氢氧化钠的摩尔比为1：1.0～1.5。本专利技术的有益效果是：(1)本专利技术的制备方法简单，反应条件要求低，原材料便宜简单易得，后处理简单易操作，适宜工业化生产；(2)本专利技术选用的体系可以选择性进行氧化；双氧水乙酸体系可以氧化吡啶环；所用氧化剂甲基三氧化铼(MTO)为均相催化剂，它可以与双氧水1:1或1:2比例络合为铼的过氧化物，铼过氧化物中的氧可以转移给所需氧化的硫醚，通过控制催化剂的用量和反应温度可以使硫醚氧化为砜，可以得到高收率、高纯度的产物；(3)合成的砜氮氧化杂质可以用于泮托拉唑钠杂质的定性及定量分析，从而可以提高了泮托拉唑钠的用药安全性。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的说明，但本专利技术的保护范围并不局限于此：实施例1(1)往反应瓶中加入10g2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐(化合物1)，10g5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑(化合物2)，100ml二氯甲烷，搅拌，滴加浓度为10％的氢氧化钠溶液130g，20-30℃搅拌2h，静置分层，二氯甲烷层水洗2次，每次用水30ml，然后减压蒸馏得到黄色油状物16.6g(中间体3)；(2)步骤(1)的黄色油状物用40ml乙酸溶解，加入15.8g50％双氧水，0.68g甲基三氧化铼(MTO)，升温至95℃，反应6h；反应完成后，将反应液倒入100ml水中，用10％氢氧化钠溶液调pH中性，水层用50ml(每次用量)二氯甲烷萃取三次，减蒸二氯甲烷得黄色油状物。用20ml甲苯将油状物溶解，加入150ml甲基叔丁基醚，搅拌1h，抽滤，得到淡黄色固体13.4g(中间体4)，纯度97.1％，摩尔收率72.2％。(3)将13.4g中间体4用20ml丙酮溶解，加入7.5g20％氢氧化钠溶液，降温至0℃搅拌30min，抽滤得到白色固体12.4g，纯度98.2％，摩尔收率87.9％。经检测产物的谱图数据，MS-ESI(m/z)：438[M+H]+；1HNMR(600MHz，DMSO)：3.81(s，3H，-OCH3)，3.91(s，3H，-OCH3)，5.22(s，2H，-CH2)，7.04–8.03(m，6H，Ar-5Hand-OCHF2)。实施例2(1)将实施例1步骤(1)的黄色油状物用45ml乙酸溶解，加入18.2g50％双氧水，0.88g甲基三氧化铼(MTO)，升温至95℃，反应7h；反应完成后，将反应液倒入100ml水中，用10％氢氧化钠溶液调pH中性，水层用50ml(每次用量)二氯甲烷萃取三次，减蒸二氯甲烷得黄色油状物。用23ml甲苯将油状物溶解，加入175ml甲基叔丁基醚，搅拌1h，抽滤，得到淡黄色固体14.1g(中间体4)，纯度97.5％，摩尔收率76.0％；(2)将14.1g中间体4用23ml丙酮溶解，加入8.5g20％氢氧化钠溶液，降温至0℃搅拌30min，抽滤得到白色固体13.2g，纯度98.4％，摩尔收率88.9％。实施例3(1)实施例1步骤(1)的的黄色油状物用50ml乙酸溶解，加入22.0g50％双氧水，1.0g甲基三氧化铼(MTO)，升温至95℃，反应8h；反应完成后，将反应液倒入100ml水中，用10％氢氧化钠溶液调pH中性，水层用50ml(每次用量)二氯甲烷萃取三次，减蒸二氯甲烷得黄色油状物。用25ml甲苯将油状物溶解，加入180ml甲基叔丁基醚，搅拌1h，抽本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种泮托拉唑钠砜氮氧化杂质的制备方法，其特征是，(1)以2‑氯甲基‑3，4‑二甲氧基吡啶盐酸盐为原料与5‑二氟甲氧基‑2‑巯基‑1H‑苯并咪唑反应生成5‑二氟甲氧基‑2‑{[(3，4‑二甲氧基‑2‑吡啶基)甲基]硫}‑1H‑苯并咪唑；(2)5‑二氟甲氧基‑2‑{[(3，4‑二甲氧基‑2‑吡啶基)甲基]硫}‑1H‑苯并咪唑在双氧水和乙酸存在的条件下，用甲基三氧化铼做催化剂，氧化生产泮托拉唑的砜氮氧化产物；(3)泮托拉唑的砜氮氧化产物再与氢氧化钠成钠盐得到泮托拉唑钠砜氮氧化杂质。

【技术特征摘要】
1.一种泮托拉唑钠砜氮氧化杂质的制备方法，其特征是，(1)以2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐为原料与5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑反应生成5-二氟甲氧基-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑；(2)5-二氟甲氧基-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑在双氧水和乙酸存在的条件下，用甲基三氧化铼做催化剂，氧化生产泮托拉唑的砜氮氧化产物；(3)泮托拉唑的砜氮氧化产物再与氢氧化钠成钠盐得到泮托拉唑钠砜氮氧化杂质；具体包括以下步骤：(1)反应容器中加入2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐、5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑和溶剂二氯甲烷，然后滴加氢氧化钠溶液；滴加完毕后，20-30℃搅拌反应1～2h；然后静置分层，二氯甲烷层经水洗、减压蒸馏后得到黄色油状物；(2)将步骤(1)得到的黄色油状物用乙酸溶解，加入双氧水和催化剂甲基三氧化铼，升温至80～100℃，反应6～8h；反应完成后将反应液倒入水中，用氢氧化钠溶液调pH中性；然后经二氯甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦春霞，吴柯，李保勇，张兆珍，董廷华，
申请(专利权)人：齐鲁天和惠世制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37