2‑氮杂非金刚烷‑N‑氧自由基的制备方法技术

本发明专利技术公开一种2‑氮杂非金刚烷‑N‑氧自由基的制备方法，包括：将丙酮二羧酸、戊二醛和苄胺置于磷酸氢盐水溶液中缩合脱缩，得到9‑苄基‑9‑氮杂双环‑[3,3,1]壬‑3‑酮；将9‑苄基‑9‑氮杂双环‑[3,3,1]壬‑3‑酮与苯或苯环取代的磺酰肼缩合脱水后加入碱，得2‑(9‑苄基‑9‑氮杂双环‑[3,3,1]壬烷‑3‑亚基)‑1‑苯或苯环取代的磺酰肼钠/钾盐；将2‑(9‑苄基‑9‑氮杂双环‑[3,3,1]壬烷‑3‑亚基)‑1‑苯或苯环取代的磺酰肼钠/钾盐在有机溶剂中回流关环，得N‑苄基‑2‑氮杂非金刚烷；将N‑苄基‑2‑氮杂非金刚烷氢化脱苄，得2‑氮杂非金刚烷；将2‑氮杂非金刚烷与过氧化物氧化剂进行氧化反应，得Nor‑AZADO。本发明专利技术可大大提高合成收率，绿色环保、高效低廉，易于工业化大规模生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及催化剂有机合成技术，尤其涉及一种Nor-AZADO的制备方法。
技术介绍
2-氮杂非金刚烷-N-氧自由基(2-AzanoradamantaneN-Oxyl，Nor-AZADO)是拥有未配对N，N-二取代的N-氧自由基。它可以稳定存在，可广泛应用到氧化醇的生产工艺中，在催化氧化醇的过程中，具有超高的催化活性和催化能力。EP2594550号欧洲专利详细介绍了Nor-AZADO作为催化剂氧化醇到醛酮的合成方法。该合成方法中用次氯酸钠、空气作为氧化剂，在0度至室温条件下，将醇氧化成醛或酮；该方法条件温和安全，副产物对环境友好无毒害，满足当前制药行业、精细化工行业的需求。Nor-AZADO最早由Dupeyre和Rassat合成于1978年(Tetrahedron1978，34，1501-1507)，直到2011年，MasakiHayashi、YoshiharuIwabuchi等人对Nor-AZADO的合成方法按照以下所示的合成路线进行了轻微的优化(Chem.Pharm.Bull，2011，59，1570-1573)。在现有技术的合成路线中，第一步使用醋酸和水作为反应体系的溶剂，反应过程杂乱，所得的目标产物纯度不高，且产生的酸性废水较多，难以处理；第二步使用巨毒致癌苯做反应溶剂，该溶剂目前在研发和生产上，基本都被禁止使用；第三步使用钠氢进行成盐，而钠氢极其活泼，反应过程产生易燃易暴的氢气，增加研发和生产的危险，且使用N，N-二甲基甲酰胺(简称“DMF”)为溶剂，难以回收利用，产生大量含氮废水，危害环境；第四和第五步反应条件参数未严格优化，收率低，整条路线收率只有13.2％,产生大量废弃物。因此，现有技术的Nor-AZADO制备方法无法进行大规模商业化生产，目前仅有少量的试剂提供，限制其在制药工业精细化工领域中的应用和推广。
技术实现思路
本专利技术所解决的技术问题是，提供一种2-氮杂非金刚烷-N-氧自由基的制备方法，该工艺可避免高毒危险试剂的使用，提高合成收率，降低合成过程中三废的产生，绿色环保、高效低廉，易于工业化大规模生产，具有极大的经济价值和社会价值。为了解决上述技术问题，本专利技术公开了以下方案：一种2-氮杂非金刚烷-N-氧自由基的制备方法，包括：步骤1，将1当量的戊二醛、0.7-2当量的丙酮二羧酸和0.7-1.5当量的苄胺置于0.4-2当量的磷酸氢盐水溶液中，保持所述磷酸氢盐水溶液浓度为0.08-0.30g/ml、反应温度为-10℃-70℃、pH值为4-6的条件下进行缩合脱缩反应，得到9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮；步骤2，将1当量的所述9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮加入与其体积重量比为2-10ml/g的醇类溶剂或芳香烃类溶剂中，与0.8-1.3当量的苯磺酰肼或者苯环取代的苯磺酰肼进行缩合脱水反应后，加入0.8-1.3当量的碱，得到2-(9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬烷-3-亚基)-1-苯或苯环取代的磺酰肼钠/钾盐；步骤3，将1当量的所述2-(9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬烷-3-亚基)-1-苯或苯环取代的磺酰肼钠/钾盐加入与其体积重量比为3-15ml/g的醚类溶剂中进行回流、关环反应，得到N-苄基-2-氮杂非金刚烷；步骤4，将1当量的所述N-苄基-2-氮杂非金刚烷加入与其体积重量比为2-15ml/g的醇类溶剂、酯类溶剂或醚类溶剂中在钯浓度为3％-10％、重量比为0.01-0.1的钯催化剂作用下，保持温度为温度为20℃-80℃进行常压氢化、脱苄反应，得到2-氮杂非金刚烷；步骤5，将1当量的所述2-氮杂非金刚烷加入与其体积重量比为2-15ml/g的水、氯代烃溶剂、醇类溶剂或醚类溶剂中，在反应温度为0℃-80℃的条件下与0.8-3当量的过氧化物氧化剂进行氧化反应，得到2-氮杂非金刚烷-N-氧自由基。本专利技术的有益效果是：本专利技术的实施例通过使用磷酸氢盐水溶液作为反应缓冲体系，使用常规廉价的反应试剂，反应条件温和安全，从而大大提高了合成收率，避免了高毒危险试剂的使用和大大减少了合成过程中三废的产生，绿色环保、高效低廉，易于工业化大规模生产，具有极大的经济价值和社会价值。具体实施方式下面详细描述本专利技术提供的2-氮杂非金刚烷-N-氧自由基的一个实施例；本实施例主要包括：在步骤1中，将1当量的戊二醛、0.7-2当量的丙酮二羧酸和0.7-1.5当量的苄胺置于0.4-2当量的磷酸氢盐水溶液中，保持所述磷酸氢盐水溶液浓度为0.08-0.30g/ml、反应温度为-10℃-70℃、pH值为4-6的条件下进行缩合脱缩反应，得到9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮，其具体结构式为：在步骤2中，将1当量的所述9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮加入与其体积重量比为2-10ml/g的醇类溶剂或芳香烃类溶剂中与0.8-1.3当量的苯磺酰肼或者苯环取代的苯磺酰肼进行缩合脱水反应后，加入0.8-1.3当量的碱，得到2-(9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬烷-3-亚基)-1-苯或苯环取代的磺酰肼钠/钾盐，其具体结构式为：在步骤3中，将1当量的所述2-(9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬烷-3-亚基)-1-苯或苯环取代的磺酰肼钠/钾盐加入与其体积重量比为3-15ml/g的醚类溶剂中进行回流、关环反应，得到N-苄基-2-氮杂非金刚烷，其具体结构式为：在步骤4中，将1当量的所述N-苄基-2-氮杂非金刚烷加入与其体积重量比为2-15ml/g的醇类溶剂、酯类溶剂或醚类溶剂中在钯浓度为3％-10％、重量比为0.01-0.1的钯催化剂作用下，保持温度为温度为20℃-80℃进行常压氢化、脱苄反应，得到2-氮杂非金刚烷，其具体结构式为：在步骤5中，将1当量的所述2-氮杂非金刚烷加入与其体积重量比为2-15ml/g的水、氯代烃溶剂、醇类溶剂或醚类溶剂中，在反应温度为0℃-80℃的条件下与0.8-3当量的过氧化物氧化剂进行氧化反应，得到2-氮杂非金刚烷-N-氧自由基，其具体结构式为：在一个具体实施的生产过程中，本实施例中的步骤1可具体包括：将0.7-1.5当量的苄胺和磷酸氢盐溶于水中，保持磷酸盐水溶液为0.4-2当量、0.08-0.30g/ml，并加入0.7-2当量的丙酮二羧酸，在冰水浴中滴加1当量浓度为20-50％的戊二醛，并维持60分钟后，升至室温反应12-24小时，然后滴加浓盐酸调节pH值至2-3，在50℃-70℃油浴中搅拌反应1-2小时后，冷却到室温，用20％-30％的NaOH溶液调节pH值至10，然后用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤一次，减压浓缩得到9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮土粗品，用体积比为体积比1：5的乙酸乙酯和石油醚进行结晶纯化、过滤后，得到9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮。在一个具体实施的生产过程中，本实施例中的步骤2可具体包括：将1当量的所述9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮加入与其体积重量比为2-10ml/g的醇类溶剂或芳香烃类溶剂、0.8-1.3当量的苯磺酰肼或苯环取代的磺酰肼后，加入0.8-1.3当量的碱，加热回流使其反应完全，室温本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2‑氮杂非金刚烷‑N‑氧自由基的制备方法，其特征在于，包括：步骤1，将1当量的戊二醛、0.7‑2当量的丙酮二羧酸和0.7‑1.5当量的苄胺置于0.4‑2当量的磷酸氢盐水溶液中，保持所述磷酸氢盐水溶液浓度为0.08‑0.30g/ml、反应温度为‑10℃‑70℃、pH值为4‑6的条件下进行缩合脱缩反应，得到9‑苄基‑9‑氮杂双环‑[3,3,1]壬‑3‑酮；步骤2，将1当量的所述9‑苄基‑9‑氮杂双环‑[3,3,1]壬‑3‑酮加入与其体积重量比为2‑10ml/g的醇类溶剂或芳香烃类溶剂中，与0.8‑1.3当量的苯磺酰肼或者苯环取代的苯磺酰肼进行缩合脱水反应后，加入0.8‑1.3当量的碱，得到2‑(9‑苄基‑9‑氮杂双环‑[3,3,1]壬烷‑3‑亚基)‑1‑苯或苯环取代的磺酰肼钠/钾盐，其中，所述9‑苄基‑9‑氮杂双环‑[3,3,1]壬‑3‑酮；步骤3，将1当量的所述2‑(9‑苄基‑9‑氮杂双环‑[3,3,1]壬烷‑3‑亚基)‑1‑苯或苯环取代的磺酰肼钠/钾盐加入与其体积重量比为3‑15ml/g的醚类溶剂中进行回流、关环反应，得到N‑苄基‑2‑氮杂非金刚烷；步骤4，将1当量的所述N‑苄基‑2‑氮杂非金刚烷加入与其体积重量比为2‑15ml/g的醇类溶剂、酯类溶剂或醚类溶剂中，在钯浓度为3％‑10％、重量比为0.01‑0.1的钯催化剂作用下，保持温度为20℃‑80℃进行常压氢化、脱苄反应，得到2‑氮杂非金刚烷；步骤5，将1当量的所述2‑氮杂非金刚烷加入与其体积重量比为2‑15ml/g的水、氯代烃溶剂、醇类溶剂或醚类溶剂中，在反应温度为0℃‑80℃的条件下与0.8‑3当量的过氧化物氧化剂进行氧化反应，得到2‑氮杂非金刚烷‑N‑氧自由基。...

【技术特征摘要】
1.一种2-氮杂非金刚烷-N-氧自由基的制备方法，其特征在于，包括：步骤1，将1当量的戊二醛、0.7-2当量的丙酮二羧酸和0.7-1.5当量的苄胺置于0.4-2当量的磷酸氢盐水溶液中，保持所述磷酸氢盐水溶液浓度为0.08-0.30g/ml、反应温度为-10℃-70℃、pH值为4-6的条件下进行缩合脱缩反应，得到9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮；步骤2，将1当量的所述9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮加入与其体积重量比为2-10ml/g的醇类溶剂或芳香烃类溶剂中，与0.8-1.3当量的苯磺酰肼或者苯环取代的苯磺酰肼进行缩合脱水反应后，加入0.8-1.3当量的碱，得到2-(9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬烷-3-亚基)-1-苯或苯环取代的磺酰肼钠/钾盐，其中，所述9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮；步骤3，将1当量的所述2-(9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬烷-3-亚基)-1-苯或苯环取代的磺酰肼钠/钾盐加入与其体积重量比为3-15ml/g的醚类溶剂中进行回流、关环反应，得到N-苄基-2-氮杂非金刚烷；步骤4，将1当量的所述N-苄基-2-氮杂非金刚烷加入与其体积重量比为2-15ml/g的醇类溶剂、酯类溶剂或醚类溶剂中，在钯浓度为3％-10％、重量比为0.01-0.1的钯催化剂作用下，保持温度为20℃-80℃进行常压氢化、脱苄反应，得到2-氮杂非金刚烷；步骤5，将1当量的所述2-氮杂非金刚烷加入与其体积重量比为2-15ml/g的水、氯代烃溶剂、醇类溶剂或醚类溶剂中，在反应温度为0℃-80℃的条件下与0.8-3当量的过氧化物氧化剂进行氧化反应，得到2-氮杂非金刚烷-N-氧自由基。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述磷酸氢盐包括磷酸氢二钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢钾及其水合物中的任意至少一种。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇中的任意至少一种，所述芳香烃类溶剂包括甲苯和氯苯中的任意至少一种；所述碱为氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、甲醇钾、乙醇钾或者叔丁醇钾中的任意至少一种。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醚类溶剂包括乙二醇二甲醚、1，4-二氧六环、二缩乙二醇二甲醚、四氢呋喃和甲基叔丁基醚中的任意至少一种。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酯类溶剂包括乙酸乙酯。6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氯代烃溶剂包括二氯甲烷、或者1，2-二氯乙烷；所述过氧化物氧化剂包括双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧化氢尿素、间羧基过氧苯甲酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：王灿辉，童建宏，侯利媛，
申请(专利权)人：深圳市宏辉浩医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44