本发明专利技术属于有机合成技术领域，具体涉及一种药物中间体N‑BOC‑3‑哌啶酮的制备方法。解决了现有的N‑BOC‑3‑哌啶酮制备方法中所用催化剂2，2，6，6‑四甲基哌啶氮氧自由基或其衍生物催化能力和催化活性低、催化剂难以回收套用的问题。该制备方法包括：将3‑羟基哌啶与碳酸钠、二碳酸二叔丁酯置于溶剂中反应，制备得到N‑BOC‑3‑羟基哌啶；将N‑BOC‑3‑羟基哌啶与溴化钾、催化剂、次氯酸钠在弱碱性条件下置于溶剂中反应，得到N‑BOC‑3‑哌啶酮。本发明专利技术的制备方法使用了交联聚苯乙烯微球固载9‑氮杂二环[3，3，1]‑壬‑9‑氧自由基为催化剂，利用次氯酸钠溶液进行氧化，在该方法中，催化剂很容易回收套用，同能提高制备产物的收率，降低N‑BOC‑3‑哌啶酮的生产成本，并能减少对环境的污染。
【技术实现步骤摘要】
一种药物中间体N-BOC-3-哌啶酮的制备方法
本专利技术属于有机化学合成领域，具体涉及一种药物中间体N-BOC-3-哌啶酮的制备方法。
技术介绍
在许多天然或合成的药物化合物中常常会包含一个或多个哌啶环的结构，特别是3-位取代的哌啶环尤为常见。在合成这类化合物时，经常会用到N-BOC-3-哌啶酮作为其合成的中间体和关键原料。目前，制备N-BOC-3-哌啶酮最好的方法是通过将N-BOC-3-羟基哌啶氧化而得，该方法合成步数少，收率高，是使用最为常见的方法。但现有的氧化方法中，所用的氧化剂昂贵，氧化催化剂的催化能力不够，催化效果差，且反应后催化剂难以回收，容易造成环境污染。例如专利文献1中，使用戴斯-马丁氧化剂将N-BOC-3-羟基哌啶氧化成N-BOC-3-哌啶酮，该氧化剂分子量大，分子利用率不高，且价格昂贵，鲜有在大规模生产上使用。专利文献2中，采用以2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基(简称“TEMPO”)为催化剂，利用次氯酸钠溶液进行氧化的方法来制备N-BOC-3-哌啶酮，该方法反应后，催化剂不能从体系中分离，只能做为废物处理掉，容易造成环境污染。非专利文献1中，采用Swern氧化的方法来制备N-BOC-3-哌啶酮，该制备方法需要超低温，且副反应过程中会有大量气体产生，不利于生产安全，制造成本也比较高。因此，现有的N-BOC-3-哌啶酮制备方法无法有效廉价地制得所需产品，限制了其在制药工业精细化工领域中的应用和推广。现有技术文献专利文献专利文献1：US2011/105520专利文献2：WO2009/82134非专利文献非专利文献1：Bioorg.Med.Chem.Lett.，13，2155-2158(2003)
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是，提供一种药物中间体N-BOC-3-哌啶酮的制备方法，该方法使用交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂二环[3，3，1]-壬-9-氧自由基(简称“PS-ABNO”)为催化剂，利用次氯酸钠溶液进行氧化的方法制备N-BOC-3-哌啶酮，该方法中的催化剂PS-ABNO可以很方便地通过过滤来分离回收，且能够循环套用，极大地降低了N-BOC-3-哌啶酮的生产成本，同时减少了环境污染。为了解决上述技术问题，本专利技术公开了以下方案：一种药物中间体N-BOC-3-哌啶酮化合物的制备方法，包括：步骤1，将3-羟基哌啶与碳酸钠、二碳酸二叔丁酯(简称“BoC2O”)置于溶剂中反应，制备得到N-BOC-3-羟基哌啶；步骤2，将步骤1中得到的N-BOC-3-羟基哌啶与溴化钾、催化剂、次氯酸钠在碱性条件置下于溶剂中反应，制备得到N-BOC-3-哌啶酮。步骤2中所述催化剂为交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂二环[3，3，1]-壬-9-氧自由基，其结构式如下：其中，PS代表交联聚苯乙烯微球。进一步，所述步骤1具体包括：在反应容器中加入1当量的3-羟基哌啶、0.5～1.2当量的碳酸钠、水和有机溶剂，搅拌均匀，在0℃～25℃的温度下缓慢加入0.8～1.5当量的二碳酸二叔丁酯进行反应，制备得到N-BOC-3-羟基哌啶。进一步，所述步骤2具体包括：在反应容器中加入1当量的N-BOC-3-羟基哌啶、0.01～0.2当量的溴化钾、0.005～0.1当量的催化剂和氯代烃溶剂，在0℃～25℃的温度下滴加1.0～4.5当量的次氯酸钠溶液进行反应，所述次氯酸钠溶液用弱碱性物质或酸性物质调节其pH值为7.5～8.5；反应结束后，过滤除掉催化剂，分出有机相，浓缩得到目标产物N-BOC-3-哌啶酮。进一步，步骤1中3-羟基哌啶与水的体积重量比为2-5ml/g。进一步，步骤1中3-羟基哌啶与有机溶剂的体积重量比为2-5ml/g。进一步，步骤1中所述有机溶剂为甲醇或者乙醇。进一步，步骤2中，N-BOC-3-羟基哌啶与氯代烃溶剂的体积重量比为3-8ml/g。进一步，步骤2中所述氯代烃为二氯甲烷或者1，2-二氯乙烷。进一步，步骤2中所述弱碱性物质为碳酸氢钠；所述酸性物质为盐酸、硫酸、醋酸或者硫酸氢钠。进一步，所述交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂二环[3，3，1]-壬-9-氧自由基的化合物由下面制备方法制备得到，包括：步骤(1)，将1当量的戊二醛、0.7～2当量的丙酮二羧酸和0.7～1.5当量的氯化铵置于0.4～2当量的磷酸氢盐水溶液中，保持在磷酸氢盐水溶液的浓度为0.20～0.80g/ml、反应温度为-10℃～70℃、pH值为4～6的条件下进行反应，后加入0.9～2.0当量的二碳酸二叔丁醇酯，制备得到3-氧代-9-氮杂双环[3，3，1]壬烷-9-羧酸叔丁酯；步骤(2)，将1当量的3-氧代-9-氮杂双环[3，3，1]壬烷-9-羧酸叔丁酯加入与其体积重量比为2～15ml/g的醇类溶剂中，与0.5～1.5当量的硼氢化钠进行还原反应后，制备得到3-羟基-9-氮杂双环[3，3，1]壬烷-9-羧酸叔丁酯；步骤(3)，将1当量的交联聚苯乙烯氯球加入与其体积重量比为3～15ml/g的N，N-二甲基甲酰胺溶剂中，在室温下进行搅拌溶胀，后续加入0.8～2.0当量的3-羟基-9-氮杂双环[3，3，1]壬烷-9-羧酸叔丁酯，1.0～2.5当量的钠氢，在20℃～100℃反应完全，制得交联聚苯乙烯固载3-羟基-9-氮杂双环[3，3，1]壬烷-9-羧酸叔丁酯；步骤(4)，将1当量的交联聚苯乙烯固载3-羟基-9-氮杂双环[3，3，1]壬烷-9-羧酸叔丁酯加入与其体积重量比为2～7ml/g的二氯甲烷溶剂中，加入二氯甲烷体积0.2～1倍体积的三氟乙酸，在0℃～40℃反应完全，制得交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂双环[3，3，1]壬-3-醇；步骤(5)，将1当量的交联聚苯乙烯固载9-氮杂双环[3，3，1]壬-3-醇加入与其体积重量比为2～15ml/g的醇类溶剂、乙腈或其混合溶剂中，在反应温度为0℃～80℃的条件下与0.8～5当量的过氧化物氧化剂进行氧化反应，得到交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂二环[3，3，1]-壬-9-氧自由基；具体实现时，所述磷酸氢盐可包括磷酸氢二钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢钾及其水合物中的任意至少一种；具体实现时，所述醇类溶剂可包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或者丁醇等；具体实现时，所述氯代烃溶剂可为二氯甲烷或者1，2-二氯乙烷等；具体实现时，所述过氧化物氧化剂可为双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧化氢尿素、间羧基过氧苯甲酸或者钨酸钠中的任意至少一种。本专利技术的有益效果是：本专利技术的制备方法通过使用可回收的交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂二环[3，3，1]-壬-9-氧自由基作为催化剂，高收率、高品质地制备得到了N-BOC-3-哌啶酮。在该制备方法中，催化剂在反应结束后可以直接过滤回收，回收套用后的催化剂性质保持稳定，能够完美地重复使用，极大地降低了N-BOC-3-哌啶酮的生产成本，减少废弃物的排放，避免了环境污染。具体实施方式下列实施例仅用于对本专利技术进行详细说明，但应理解的是本专利技术的范围并不限于这些实施例。PS-ABNO的制备实施例制备实施例1架好反应装置，向反应瓶中加入215g的十二水合磷酸氢二钠、600ml的水，搅拌溶解，用冰水降温至10℃以下，加入35.3g的氯化铵，109.6g的丙酮二羧酸，搅拌使其溶解至澄清。在5℃下，向反应瓶中加入120.1g的戊本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物中间体N‑BOC‑3‑哌啶酮化合物的制备方法，其特征在于，包括：步骤1，将3‑羟基哌啶与碳酸钠、二碳酸二叔丁酯置于溶剂中反应，制备得到N‑BOC‑3‑羟基哌啶；步骤2，将步骤1中得到的N‑BOC‑3‑羟基哌啶与溴化钾、催化剂、次氯酸钠在弱碱性条件下置于溶剂中反应，制备得到N‑BOC‑3‑哌啶酮。
【技术特征摘要】
1.一种药物中间体N-BOC-3-哌啶酮化合物的制备方法，其特征在于，包括：步骤1，将3-羟基哌啶与碳酸钠、二碳酸二叔丁酯置于溶剂中反应，制备得到N-BOC-3-羟基哌啶；步骤2，将步骤1中得到的N-BOC-3-羟基哌啶与溴化钾、催化剂、次氯酸钠在弱碱性条件下置于溶剂中反应，制备得到N-BOC-3-哌啶酮。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述催化剂为交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂二环[3，3，1]-壬-9-氧自由基。3.如权利要求1-2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1具体包括：在反应容器中加入1当量的3-羟基哌啶、0.5～1.2当量的碳酸钠、水和有机溶剂，搅拌均匀，在0℃～25℃的温度下缓慢加入0.8～1.5当量的二碳酸二叔丁酯进行反应，制备得到N-BOC-3-羟基哌啶。4.如权利要求1-2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2具体包括：在反应容器中加入1当量的N-BOC-3-羟基哌啶、0.01～0.2当量的溴化钾、0.005～...
【专利技术属性】
技术研发人员：王灿辉，何龙，李敬强，刘成，闫亚伟，罗维，
申请(专利权)人：深圳市宏辉浩医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44
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