本发明专利技术属于生命科学领域，涉及益生菌制剂在制备治疗与预防阿尔茨海默病中的应用，具体涉及益生菌丁酸梭菌防治阿尔茨海默病的药物新用途。阿尔茨海默病是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，本发明专利技术公开了一种具有防治阿尔茨海默病，且未发现任何毒副作用的益生菌制剂。本发明专利技术创造性地以肠道菌群为治疗靶点，开创防治阿尔茨海默病的新模式，既减轻疾病症状又减缓神经细胞损伤，具有很好的社会经济效益，值得推广应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及丁酸梭菌的用途，具体涉及丁酸梭菌在制备预防与治疗阿尔茨海默病 组合物中的应用，属于生物制药领域。
技术介绍
阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD)是一种发生于中老年的以进行性认 知障碍和记忆能力下降为主的神经退行性病变，临床主要典型特征上以学习记忆功能呈进 行性损坏，痴呆、健忘、失语、注意力丢失，记忆障碍、失语、失用、失认功能损害、执行功能 障碍以及人格和行为改变等，是一种老年人的常见病，对患者本人及家人带来严重的痛苦 和生活负担。阿尔茨海默病的病理学特征主要有脑萎缩，前脑基底、海马和大脑皮层神经 元和突触丢失，胶质过多，炎症，氧化损伤等，其典型的病理改变是神经细胞间出现大量以 0 _淀粉样肽为核心的老年斑，神经元的胞体中出现神经原纤维缠结等。阿尔茨海默病发病 机制复杂，迄今为止尚不十分清楚，目前主要发病机制有：胆碱能学说、传染病学说、铝中毒 学说、自由基学说、炎症学说、钙超载学说、代谢紊乱学说、突触学说等。 阿尔茨海默病治疗目前还缺乏明确有效的治疗手段，尤其是对中、晚期痴呆患者， 远期疗效更不理想。临床治疗阿尔茨海默病的药物主要有：（1)调节神经递质的药物，如增 强胆碱能神经功能的药物，包括胆碱酯酶抑制剂，多奈哌齐；（2)谷氨酸功能调节制剂，如 NMDA受体拮抗剂。（3)减轻神经变性的药物，A0抗体及疫苗、抑制A0聚集的金属蛋白抑 制剂、限制tau蛋白过度磷酸化；(4)抗炎剂；(5)抗氧化剂及自由基清除剂；(6)雌激素； (7)神经营养因子等。但以上这些药物均不能有效预防和治疗阿尔茨海默病，而只能减轻阿 尔茨海默病患者症状，对阿尔茨海默病病情的发展尚不能有效控制。目前更无理想的防治 阿尔茨海默病的药物。以上这些药物能在短期内改善阿尔茨海默病的症状，它们既不能治 愈阿尔茨海默病，也不能明显改变阿尔茨海默病疾病进程，远期疗效较差。它们药物基本是 对症治疗药物，促进和增强没有受损或者受损不太严重的神经元的功能，不能从根本上阻 止阿尔茨海默病的发生和发展。 "益生菌"是活性的微生物，可以有效改善肠道菌群结构，抑制病原菌，产生良好的 健康效应，目前已制备成药品、保健品或饮品等益生菌制剂。通过改善肠道菌群调节和治疗 全身疾病现在越来越成为科学界的共识，临床实践中发现很多的神经系统疾病，如自闭症、 抑郁症，都与肠道菌群紊乱有密切的联系，与人体的脑-肠轴有密切的关系，甚至有通过饮 用酸奶减轻疾病症状的成功例子。脑-肠轴是一个存在于中枢神经系统和肠道菌群之间的 复杂的双向交互系统，越来越被人所熟知。但是，通过益生菌调节肠道菌群防治阿尔茨海默 病国内外未见相关报道。 丁酸梭菌属（Clostridiumbutyricum)作为重要的益生菌，先前已广泛地应用来 预防和治疗肠炎、便秘等疾病。丁酸梭菌属一般存在于土壤、动物和人体的肠道中，是革兰 氏阳性厌氧杆菌，能耐受胃酸进入肠道，分泌肠粘膜再生和修复的重要营养物质酪酸（丁 酸），修复受损伤的肠粘膜，消除炎症，营养肠道，对各种原因包括肠道细菌感染、肿瘤化疗、 外科手术等所致的肠道疾病具有良好的疗效，人们对阿尔茨海默病和肠道微生态结构认识 不足，科学工作者对这方面的研究也不多，到目前为止，尚未见丁酸梭菌防治阿尔茨海默病 的研究应用报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺陷和不足，创造性应用丁酸梭菌到阿尔茨海 默病的防治上，进而开发出预防或治疗阿尔茨海默病的益生菌制剂。本专利技术的目的是提供 一种安全的、有效的防治阿尔茨海默病的丁酸梭菌菌株及益生菌制剂和制备方法。 本专利技术提供一株具有防治阿尔茨海默病的丁酸梭菌（Clostridiumbutyricum) WZMC1018 菌株。本专利技术丁酸梭菌为丁酸梭菌（Clostridiumbutyricum)WZMC1018 菌株，已于 2014 年10月22日在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，其简称为CGMCC(地址： 北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所，邮编100101)保藏，保藏编 号为CGMCCNo.9830。 本专利技术丁酸梭菌（Clostridiumbutyricum)WZMC1018具有下述生物学特征： (1)菌落形态：呈乳白色，圆形稍凸，边缘不规则，直径1~3mm，表面略有光泽，液 体培养基中有气泡产生； (2)个体形态：为G+芽孢杆菌，菌体呈直或弯杆状，0.6~1.2X3.0~7.0ym，端 圆，单个、成对、短链、偶见长丝状菌体； (3)生理生化特征：麦芽糖（+);甘露醇（+);棉子糖（+);乳糖（+);核糖（+);淀粉 培养最适条件：厌氧下生长良好，有氧环境中不生长。最适生长温度35~40°C;最 低生长温度25~28°C;最高43~45°C;生长最适pH6. 5~7. 0;pH4. 5~5. 0或8. 0~ 8. 5不生长。 本专利技术的另外一个目的是提供丁酸梭菌的一种新的制药用途，即丁酸梭菌在制备 防治阿尔茨海默病益生菌制剂组合物中的应用，该组合物可以为药品、保健品和饮品等。 本专利技术是以有效剂量的丁酸梭菌WZMC1018菌株作为药物活性成份，按照一定的 制剂工艺，加入常规的赋形剂、营养剂等辅料，制成任何一种适合于治疗与预防阿尔茨海默 病益生菌制剂，临床上使用的剂型可以为颗粒剂、散剂、口服液、灌肠剂等。 本专利技术所指有效剂量是指以丁酸梭菌根据上面所述单独或组合作为活性成份制 成的固体活菌制剂包含的总活菌数不能低于IX107CFU/g。 本专利技术所述丁酸梭菌是指活细胞的形式，益生菌制剂组合物包含的总活菌数不能 低于 1X107CFU/g，一般在 1X10sCFU/g以上，最高可达到 1X1012CFU/g或 1X1012CFU/g以 上。 本专利技术优选的制剂工艺为，丁酸梭菌制剂的制备：将丁酸梭菌WZMC1018菌株种子 液按重量1 %接种量接入已灭菌后的含有重量蛋白胨1%，牛肉膏1%，酵母膏〇. 5%，葡萄 糖 2 %，K2HP04 0? 2 %，MgS04 ? 7H20 0? 05 %，MnS04 ? 4H20 0? 02 %，低聚果糖 0? 3 %，柠檬酸 二铵0. 2%液体培养基中，经36°C~38°C厌氧发酵后，离心分离菌体，将菌体加入含有重量 5 %的谷氨酸钠和5 %多脂奶粉冻干保护液中，混合冷冻干燥后即可得到丁酸梭菌活菌菌 粉，所得干燥菌粉，与药用载体混合，即得到所述最终剂型益生菌组合物。制剂工艺并不局 限于本专利技术所述，其它公知的制剂工艺均可以。药用载体可以为低聚果糖，葡萄糖，海藻糖 等。 由于本专利技术首次公开了以丁酸梭菌WZMC1018菌株为药物活性成份在制备治疗与 预防阿尔茨海默病药物中的应用，因此，以丁酸梭菌WZMC1018菌株为活性成份与辅料组合 制成药剂，只要是该药剂用于治疗与预防阿尔茨海默病，均属于本专利技术的保护范围。 有效剂量是指以丁酸梭菌根据上面所述单独或组合作为活性成份制成的固体活 菌制剂包含的总活菌数不能低于1X107CFU/g。 本专利技术所述丁酸梭菌制剂组合物包含的丁酸梭菌总活菌数不能低于IX107CFU/ g，一般在 1X10sCFU/g以上，最高可达到 1X1012CFU/g或 1X1012CFU/g以上。本文档来自技高网...
【技术保护点】
丁酸梭菌在制备防治阿尔茨海默病组合物中的应用，特征在于所述组合物包括药物、保健品和口服液。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：孙晶，林燕，林桂凤，郑园园，刘佳明，
申请(专利权)人：温州医科大学附属第二医院，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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