本发明专利技术公开了一种1‑(2,6‑二氯苯基)‑2‑吲哚酮的合成工艺，包括以下步骤：(1)反应步骤：以双氯芬酸为原料，加入有机混合溶剂，使之完全溶解，室温下加入二氯亚砜，并在适当温度下反应适当时间，得到包含1‑(2,6‑二氯苯基)‑2‑吲哚酮粗品的混合物；(2)后处理步骤：步骤(1)得到的混合物经过滤得到固体，所得固体经水洗、干燥后得到产品1‑(2,6‑二氯苯基)‑2‑吲哚酮。本发明专利技术采用二氯亚砜作为反应试剂，产品收率高达90‑95％，从而一方面降低了反应成本，另一方面也使纯化过程更简便。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，双氯芬酸衍生物-1_(2,6-二氯苯基）-2_吲哚酮的合 成方法。
技术介绍
非留体抗炎药双氯芬酸（临床应用中通常是指双氯芬酸钠）具有很好的抗炎、镇 痛及解热作用。作为抗风湿及类风湿性关节炎的首选药物，双氯芬酸能有效缓解炎症组织 的红肿症状，并具有减轻炎性关节骨性吸收和半月瓣损伤的作用。 尽管双氯芬酸类产品具有良好的发展前景，但是服用双氯芬酸也存在着一些不良 反应：双氯芬酸的胃肠道反应比较常见，用药后可出现胃肠道功能紊乱、恶心、呕吐及胃 痛等症状。另外，应用双氯芬酸后个别可有皮疹、水肿、头痛、眩晕、黄疸及出血倾向。因而 肝、肾功能不全和有溃疡病史者慎用双氯芬酸，孕妇和哺乳期妇女也不宜应用双氯芬酸。为 减少其副作用，国外在其结构改进方面进行了大量研究如：将双氯芬酸制成了一些无机盐 及有机盐类，但由于无机盐水溶性很小，不适宜作成液体形式的药物，而有机盐类有致癌成 分，所以均不理想。 ManChinChung等在前人工作的基础上为了克服上述的不足，开发一种稳定 性强、水溶性大、并能制成不同剂型的药物，因此对双氯芬酸的结构进行改进，合成了双 氯芬酸的衍生物1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮，该物质有一定的抗炎止痛作用，且与双氯芬酸相比，能大大降低胃毒性。 同时，1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮，也是合成双氯芬酸中产生的杂质之一，对该 杂质的限量进行控制，可以提高双氯芬酸药品的质量。 1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮的合成方法主要涉及：以双氯芬酸为原料，在一定 缩合条件下形成分子内酰胺得到。缩合条件是形成分子内酰胺的关键。文献报道的缩合条 件有两种： 第一种参考文献ManChinChung.Synthesis,exVivoandinVitroHydrolysis StudyofanIndolineDerivativeDesignedasanAnti-InflammatorywithReduced GastricUlcerationProperties.Molecules2009, 14, 3187-3197:以双氯芬酸为原料， 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（缩写为EDC)为偶联试剂，在室温下反应， 反应混合物用二氯甲烷稀释，再用水稀释，除去溶剂得到1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮。其 反应式见下式： 第二种参考专利文献W02009016118A1 :以双氯芬酸钠为原料，先加入浓盐酸，抽 滤，真空干燥后得到固体，再以四氢呋喃为溶剂，加入三乙胺和碳二亚胺化合物H)C，搅拌反 应3小时，再经过乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，柱层析得到卜(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮。 其反应式见下式： 现有技术中都需要使用碳二亚胺化合物-1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚 胺盐酸盐（或为m)C)，但是因为市场上EDC的价格较为昂贵，并且EDC容易吸潮、需低温保 存，从而增加了以上两种工艺的合成成本。另一方面，以上两种工艺操作都较复杂，不适合 工业化大生产，使用第二种工艺制备1- (2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮，产率不到50%。因此， 本专利技术拟提供了一种新的1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮的合成工艺，操作简单，降低成本， 产率较高，且纯化过程简便。
技术实现思路
本专利技术的目的是解决上述现有方法制备双氯芬酸衍生物_1_(2, 6-二氯苯 基）_2_吲哚酮存在的缺陷，提供了一种新的能适应工业化生产且对环境友好，操作简单、 安全的制备工艺。 本专利技术以双氯芬酸为原料，加入二氯亚砜进行反应，制得1_(2,6_二氯苯 基）-2-吲哚酮粗品，然后经过精制步骤，制得产物1-(2,6-二氯苯基）-2-吲哚酮，专利技术反 应式见以下： -种1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮的合成工艺，包括如下步骤： (1)反应步骤：以双氯芬酸为原料，加入有机混合溶剂，使之完全溶解，室温下加 入二氯亚砜，并在适当温度下反应适当时间，得到包含1- (2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮粗品 的混合物； (2)后处理步骤：步骤（1)得到的混合物经过滤得到固体，所得固体经水洗、干燥 后得到产品1_(2, 6-二氯苯基）-2_吲哚酮。 在上述合成工艺中，优选的实施方式是：所述反应步骤（1)中，双氯芬酸与二氯亚 砜的摩尔比为1: (1. 5-2)。 在上述合成工艺中，优选的实施方式是：所述反应步骤（1)中，有机混合溶剂为乙 酸乙酯与二氯甲烷的混合物或者乙酸乙酯与三氯甲烷的混合溶剂。 在上述合成工艺中，更优选的实施方式是：所述反应步骤（1)中，有机混合溶剂为 混合比例为乙酸乙酯：二氯甲烷体积比=1:0. 5-2或者混合比例为乙酸乙酯：三氯甲烷体 积比=1:0. 5-1. 5的混合溶剂。 在上述合成工艺中，优选的实施方式是：所述反应步骤（1)中，所述适当温度为 20-70°C;更优选地，所述适当温度为35-55°C。 在上述合成工艺中，优选的实施方式是：所述反应步骤（1)中，反应适当时间为 1-8小时；更优选地，反应适当时间为2-3小时。 在上述合成工艺中，优选的实施方式是：所述后处理步骤（2)中，干燥温度为 30-60。。。 在上述合成工艺中，另外一种优选的实施方式是：所述后处理步骤（2)中，干燥在 一定真空条件下进行。 本专利技术工艺制备得到的产品收率约为90-95%。 本专利技术的积极进步效果在于：采用二氯亚砜替代现有技术中普遍采用的EDC作为 反应试剂，因EDC易吸潮并需低温保存，工艺复杂，不适合工业化大生产。而采用二氯亚砜 作为反应试剂，产品收率高达90-95%，从而一方面降低了反应成本，另一方面也使纯化过 程更简便。【具体实施方式】 通过以下实施例进一步说明本专利技术，以下实施例仅用于更具体地说明本专利技术优选 的实施方案，不用于对本专利技术的技术方案进行限定。上述本专利技术的方案均为可实现本专利技术 目的之技术方案。以下实施例所采用温度和试剂，均可以用上述相应温度和试剂替代以实 现本专利技术之目的。 实施例1: 室温下，称取30g(0.lOmol)的双氯芬酸，加入300ml乙酸乙酯和150ml的二氯 甲烷，搅拌使得固体完全溶解，加二氯亚砜10. 89ml，体系呈现浑浊，搅拌反应2小时，薄层 层析法（以下也可简称TLC)跟踪，原料点反应完毕，过滤得到白色固体，固体经过水洗， 干燥后得到产品1_(2,6_二氯苯基）-2_吲哚酮。产率90. 6%，mp:122-123°C，lHNMR: 8 3. 86 (s, 2H), 6. 37 (d, 1H,J= 7. 61Hz), 7. 08 (dt, 1H,J= 7. 6, 2H,. 05Hz), 7. 18 (dz, 1H,J =7.65Hz, 1. 05Hz), 7. 37(d, 1H,J= 7. 65Hz), 7. 74 (d, 2H,J= 8. 11Hz), 7. 61 (dd, 1H,J= 8. 12Hz)。图谱与文献值对照一致。 实施例2 : 称取30g(0.lOmol)的双氯芬酸，加入300ml乙酸乙酯和200ml的二氯甲烷，搅 拌使得固体完全溶解，加二氯亚砜11. 3ml，体系呈现浑浊，加温至50°C，保温搅拌反应 2小时，TLC跟踪，原料点反应完毕，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种1‑(2,6‑二氯苯基)‑2‑吲哚酮的合成工艺，包括如下步骤：(1)反应步骤：以双氯芬酸为原料，加入有机混合溶剂，使之完全溶解，室温下加入二氯亚砜，并在适当温度下反应适当时间，得到包含1‑(2,6‑二氯苯基)‑2‑吲哚酮粗品的混合物；(2)后处理步骤：步骤(1)得到的混合物经过滤得到固体，所得固体经水洗、干燥后得到产品1‑(2,6‑二氯苯基)‑2‑吲哚酮。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：曾垂宇，管海英，崔万胜，
申请(专利权)人：上海新亚药业有限公司，上海新亚药业闵行有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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