提纯聚酯的新方法技术

本发明专利技术涉及提纯包含杂质的聚酯的方法，这些杂质包含基于聚酯的至少0.1重量％残留单体，所述方法至少包括步骤：(ii)向在溶剂中的聚酯中加入选自以下的官能化材料：PAMAM树枝状聚合物和由伯和/或仲胺官能官能化的树脂。所述方法获得低残余单体含量，同时提供经济上和环境上有利的反应条件。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】提纯聚酯的方法本专利技术涉及提纯包含杂质的聚酯的新方法。本专利技术还涉及新聚酯制备方法。目前，越来越多地注意用于开发人造器官和药物配制剂的合成聚合物[Chem.Eng.News2001，79(6)，30]。涉及的聚合物必须满足大量标准，特别是它们必须是生物相容的。如果该聚合物必须在植入有机体的合适时间以后消除，则生物降解性是另一优点。就这点而言，聚酯，特别是基于乳酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)具有非常大的意义，因为它们容易水解并在体内降解，同时释放无毒副产物。PLGA的应用领域是非常宽的(Adv.Mater.1996，8，305和Chemosphere2001，43，49)。在外科手术领域中，它们用于合成多股丝、缝合用线、植入物、假肢等。在药理学中，它们容许活性成分的包封、转移和可控释放。然而，一般而言，这些聚酯的稳定性可能由于杂质，特别是残留单体的存在而被削弱。这些杂质由这些聚酯的合成方法产生。更特别地，对医疗应用而言，聚合物的稳定性是重要的，以尽可能地限制体系的过早降解以及可能由此产生的有害效应。特别地，已知PLA(或PLGA)中残留丙交酯的存在对聚合物的性能具有直接影响。这可对以下方面具有影响：-聚合物的机械性能，特别是弹性的降低；-用途。在通常在高温下进行的聚合物合成结束时，残留丙交酯可能在挤出期间升华并污染工业工具；-聚合物的稳定性。在湿气的存在下，丙交酯容易水解并且由于pH局部降低，自催化PLA的分解而产生乳酸；-在配制中形成新的副产物。丙交酯可与呈现亲核官能的活性成分的官能(特别是伯胺官能)反应以形成相应的乳酰乳酸酯。在其它聚酯如聚己内酯中也观察到该效应。通过标准工业方法(高温，不具有溶剂且在锡盐的存在下)制备PLA不可避免地伴随约2-5％的残留丙交酯含量。丙交酯的聚合反应是平衡的，因此不可能消耗所有单体。已知几种技术用于降低具有高分子量的PLA的残留丙交酯含量。专利申请US5496923提出了使熔融聚合物经受降低的压力。残留丙交酯通过升华而消除。在专利申请EP2221333中，通过干气流清洗熔融聚合物，其从反应器中驱除残留丙交酯。然而，这两种技术显示出催化剂(中和或未中和)保留在最终聚合物中的缺点。聚合催化剂也可催化解聚，因此形成丙交酯。在专利申请US2011021742中，使分成颗粒的固态聚合物与溶剂(特别是异丙醇)接触，导致丙交酯全部消耗。此外，乳酸的加入也能够消除催化剂。所有这些方法导致具有高于0.2％的残留丙交酯含量的PLA。WO2007/088135公开了一种方法，其中将聚合物溶于溶剂(二氯甲烷、丙酮)中，然后通过将溶液加在大体积的非溶剂(甲醇、水)上而再沉淀。消除包含丙交酯的溶液。该最后的方法能够得到在检测极限以下(<0.01％)的残留丙交酯含量，并且通常用于意欲用于药物和医疗目的的聚合物。然而，这些方法显示几个缺点：激烈条件(高温和高真空)和/或大量溶剂的使用。开发能够使用从经济和环境观点看“柔软”的方法得到具有低残留单体含量的聚酯的方法构成主要需求。本专利技术解决的问题是开发能够使聚合物中的残留单体含量降至0.1％以下，甚至0.06％以下的可工业化方法。因此，申请人提出能够得到低残留单体含量，同时保持聚合物的原始性能并提议经济和环境上有利的反应条件的新聚酯提纯方法。因此，本专利技术的目的是提纯包含杂质的聚酯的方法，这些杂质包含基于聚酯的至少0.1重量％残留单体。本专利技术至少包括以下步骤：(ii)向在溶剂中的聚酯中加入选自以下的官能化材料：PAMAM树枝状聚合物和由伯和/或仲胺官能官能化的树脂。术语“聚酯”指其至少一个模式包含酯官能的聚合物。例如，它指聚己内酯(PCL),、乳酸聚合物(PLA)、乳酸和羟基乙酸聚合物(PLGA)以及羟基乙酸聚合物(PGA)。术语“溶剂”指任何合适的溶剂或溶剂混合物。优选，溶剂或溶剂混合物使得聚酯可溶于其中。优选溶剂选自卤化溶剂、酮(例如丙酮、甲乙酮(MEK)、甲基异丁基酮(MIBUK))、环醚(THF、甲基THF)和芳族溶剂。例如，溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和甲苯。优选，溶剂为二氯甲烷。术语“杂质”特别指由聚酯合成方法产生的任何杂质，例如未通过反应消耗掉的催化剂或单体。例如，它指包含基于聚酯总重量的至少0.1-1.0％杂质，优选基于聚酯总重量的0.2-0.5％杂质的聚酯。术语“树脂”指在本专利技术中可用作间隔基和/或接枝官能的载体的任何化学稳定合成或天然树脂。例如，树脂可以为聚苯乙烯树脂或聚苯乙烯-二乙烯基苯。术语“官能化树脂”指一个或多个官能直接或借助间隔基接枝于其上的树脂。术语“间隔基”例如指线性或支化C1-C15烷基链或芳烷基链，例如链：优选，间隔基为线性或支化C1-C15烷基链。它还指其中一个或多个碳原子可被氮原子替代的线性或支化C1-C15烷基链或芳烷基链。术语“芳烷基”指芳基-烷基链或烷基-芳基-烷基链。术语“芳基”特别指苯基。术语“烷基”在此处特别指线性或支化C1-C15烷基链，例如甲基或乙基。术语“伯胺”指其中氮原子结合在2个氢原子上的胺官能。术语“仲胺”指其中氮原子结合在单一氢原子上的胺官能。术语“PAMAM树枝状聚合物”指表面上包含伯胺官能且为一代使得它可溶于所述溶剂中的聚酰胺胺树枝状聚合物。优选，步骤(ii)中所用官能化材料为通过伯和/或仲胺官能官能化的树脂。优选，方法还包括步骤：(iii)消除官能化材料；(iv)消除溶剂。步骤(iii)可通过适于消除本专利技术材料的任何已知分离方法进行。优选，材料的消除通过过滤进行。步骤(iv)可通过适于消除所用溶剂的任何已知分离方法进行。例如溶剂通过真空蒸发消除。优选，本专利技术用于提纯选自聚己内酯(PCL)、乳酸聚合物(PLA)、乳酸和羟基乙酸聚合物(PLGA)和羟基乙酸聚合物(PGA)的聚酯。优选，聚酯为乳酸聚合物(PLA)或乳酸和羟基乙酸聚合物(PLGA)。更优选，聚酯为具有500-50,000道尔顿，更特别是1,000-20,000道尔顿的质量的聚合物。甚至更优选，聚酯为PLA。优选，官能化材料为通过伯胺官能官能化的树脂。优选，步骤(ii)中所用官能化树脂具有式(I)：S-L(I)其中L为线性或支化C1-C15烷基链，其中一个或多个碳原子被氮原子替代，条件是两个连续碳原子不能都被氮原子替代，且条件是至少一个末端碳原子被氮原子替代，且S为合适的载体。应当理解尊重原子的化合价。例如，烷基链的-(CH2)-基团、基团或–(CH3)基团可分别被–(NH)-或者或-(NH2)基团替代。在所有情况下，应当理解L在载体S上的连接点为碳原子。还应当理解2个连续碳原子不能都被氮原子替代。优选，1-4个碳原子被氮原子替代。优选，一个碳原子被氮原子替代。作为选择，2个碳原子各自被氮原子替代。作为选择，3个碳原子各自被氮原子替代。作为选择，4个碳原子各自被氮原子替代。术语“连续碳原子”指由共价键直接结合的2个碳原子。术语“末端碳原子”指在链末端的碳原子。例如，在线性烷基链–CH2-CH2-CH2-CH3的情况下，它指CH3基团的碳原子。例如，在烷基链–CH2-CH(CH3)2的情况下，它指CH3基团的2个碳原子。术语“合适的载体”指例如聚苯乙烯或聚苯乙烯-二乙烯基苯载体。优选，它指聚苯乙烯载体。优本文档来自技高网...

【技术保护点】
提纯包含杂质的聚酯的方法，这些杂质包含基于聚酯的至少0.1重量％残留单体，所述方法至少包括步骤：(ii)向在溶剂中的聚酯中加入选自以下的官能化材料：PAMAM树枝状聚合物和由伯和/或仲胺官能官能化的树脂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.02.26 FR 13516571.提纯包含杂质的聚酯的方法，这些杂质包含基于聚酯的至少0.1重量％残留单体，所述方法至少包括步骤：(ii)向在溶剂中的聚酯中加入选自以下的官能化材料：由伯和/或仲胺官能化的树脂，其中聚酯选自聚己内酯(PCL)、乳酸聚合物(PLA)、乳酸和羟基乙酸聚合物(PLGA)和羟基乙酸聚合物(PGA)，其还包括步骤：(iii)消除官能化材料；(iv)消除溶剂。2.根据权利要求1的方法，其中聚酯为乳酸聚合物(PLA)或乳酸和羟基乙酸聚合物(PLGA)。3.根据权利要求1的方法，其中官能化材料为由伯胺官能化的树脂。4.根据权利要求3的方法，其中步骤(ii)中所用官能化树脂具有式(I)：S-L(I)其中L为线性或支化C1-C15烷基链或芳烷基链，其中一个或多个碳原子被氮原子替代，条件是两个连续碳原子不能都被氮原子替代，且条件是至少一个末端碳原子被氮原子替代，且S为聚苯乙烯或聚苯乙烯-二乙烯基苯载体。...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·布里苏，B·马丁瓦卡，O·蒂莱埃杜布莱雷，
申请(专利权)人：益普生制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR