一种具有肿瘤组织pH敏感性的可降解聚合物，所述聚合物为下述结构的化合物： 150≤n≤420，且n为整数。本发明专利技术pH敏感聚合物作为载药胶束时的特点包括：（1）真正纳米级（<200nm），非常均一稳定；（2）多靶向技术（克服单靶向不足），包括长循环纳米粒子的天然靶向，pH敏感的物理化学靶向，充分获得肿瘤靶向性；（3）载药量大、稳定性好，减少了治疗成本和由于游离药物释放产生的副作用；（4）在肿瘤组织内迅速释放药物，获得局部高浓度，快速杀灭癌细胞，不易产生耐药性，（5）高度肿瘤靶向性使其在正常组织分布很少，副作用很小；即使少量到达非肿瘤部位，由于pH敏感，药物几乎不释放或释放速率很小，副作用很小。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药用高分子材料和生物医药领域，具体涉及一种具有肿瘤组织pH敏 感性的可降解聚合物、其制备方法和应用。
技术介绍
近年来，聚合物胶束（polymeric micelles)作为最具应用前景的药物载体材料 之一而受到越来越多的关注。已有一大批聚合物胶束类抗癌药物新剂型被研制出来，有 的已经进入临床前应用阶段，如NK911?，SP1049C ?，NK105 ?和Genexol-PM ?等。聚合物 胶束载药系统尺寸一般都在200纳米以下，能够通过EPR (enhanced permeability and retention)效应在癌变细胞周围选择性富集。随着聚合物合成化学的不断进步，灵活的分 子学设计赋予了聚合物胶束丰富多样的微观结构以及不断优化的优良载药性能，这使得聚 合物胶束载药技术日益走向成熟，并促使其早日应用于临床成为可能。 药物的控制释放，不仅是指对药物释放地点的控制（即将药物运达特定的病理部 位)，更重要的，还要实现对药物释放时间的控制（即当载药体系到达目的地后，控制所承载 的药物及时、快速地释放出来，使局部达到一定的有效浓度)。基于这个概念，对刺激响应型 聚合物胶束（Stimuli-Responsive Micelles)愈来愈多地被应用到药物传递系统中。这类 胶束在物理或是化学的刺激下(如PH，温度，还原物质等）物理化学性能或胶束结构应激发 生改变，从而使药物释放发生的时间以及释放的速率得到了控制。 相对于其他刺激-响应型聚合物胶束，对pH刺激-响应或者说pH敏感型胶束更 适用于抗癌类药物的传递。相对于正常组织细胞而言，癌细胞表面呈弱酸性（pH在6. 8左 右)，当pH敏感胶束通过EPR效应选择性富集在癌细胞表面后，表面的酸性环境能够促发药 物的释放。当胶束经细胞内吞作用进入细胞以后，细胞内部的溶酶体和内涵体以更强的酸 性（pH在5. 0左右）刺激pH敏感胶束加速释放药物。根据响应机理不同，pH敏感聚合物大 致分为两大类：一类是含聚离子型嵌段的，另一类是主链或侧链含酸可裂解官能团的。前者 通过质子化或去质子化过程来减弱胶束内核与包载药物的相互作用力而实现药物的快速 释放；后者则是在酸催化下导致药物与胶束之间化学键断裂或胶束解离而实现药物的快速 释放。相对而言，适合的聚离子型pH敏感型嵌段聚合物种类偏少，主要是以胺基和羧基作 为响应基团，而且其PKa值可调节范围小。而含酸可裂解官能团的pH敏感型嵌段聚合物更 具结构-性能调节的灵活性。 近年来研究表明肿瘤多药耐药性（multidrug resistance，MDR)已成为肿瘤成功 化疗的重要障碍之一。因此克服MDR就成为肿瘤成功化疗的当务之急。许多研究已经发 现，纳米载药系统可对抗MDR，甚至逆转MDR。 因此，将腙键引入到嵌段聚合物主链，将其作为亲水段和疏水段的连接点，赋予亲 水段和疏水段生物相容性和生物可降解性，基于断裂-解离-释放(意即：化学键断裂-胶 束解离-药物释放，Cleave-Disassociate-Release，简称⑶R)药物释放机理，设计pH敏感 的聚合物胶束并考察其药物释放特性具有十分的必要性、可行性和创新意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有肿瘤组织pH敏感性的可降解聚合物、其制备方 法和应用。 基于上述目的，本专利技术采取了如下技术方案： 一种具有肿瘤组织pH敏感性的可降解聚合物，所述聚合物为下述结构的化合物：150彡η彡420,且η为整数。 所述聚合物的合成路线如下：(1)将聚乙二醇单甲醚溶于甲苯，将叔丁醇钾溶于叔丁醇后，加至聚乙二醇单甲醚溶的 甲苯溶液中，再将溴代乙酸乙酯的叔丁醇溶液滴入前述溶液中，反应物摩尔比在10， 惰性气体保护下进行反应得化合物1 ; (2) 将化合物1溶于甲醇中，加入过量的水合肼进行反应，反应结束后，经后处理得到 化合物2 ; (3) 化合物2在乙醇中与对羟基苯甲醛反应，反应物摩尔比在1:1~1:10,反应结束经后 处理得到化合物3 ; (4) 以化合物3和丙交酯为原料，摩尔比控制在1:200和1:500之间，甲苯作为溶剂，辛 酸亚锡作为催化剂，惰性气体保护下90-KKTC反应，反应结束后经后处理得到目标化合物 4〇 所述具有肿瘤组织pH敏感性的可降解聚合物作为载药胶束的应用。 本专利技术中的具有肿瘤组织pH敏感性的可降解聚合物，其中pH敏感基团为含腙键 结构基团 本专利技术中具有肿瘤组织pH敏感性的可降解聚合物，属于A-B型聚合物。 本专利技术具有肿瘤组织pH敏感性的可降解聚合物作为载药胶束时，装载药物并无 限制，只要能增溶或包裹在聚合物内部即可。抗肿瘤药物选自氮芥、氮甲、甘磷酰芥、卡莫司 汀、洛莫司汀、司莫司汀、苯丁酸氮芥、六甲蜜胺、多潘、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、替加氟、阿糖胞 苷、吉西他滨、卡培他滨、羟基脲、阿霉素、放线菌素 D、丝裂霉素、长春瑞滨、替尼泊苷、羟喜 树碱、紫杉醇、多西他赛、他莫昔芬、氨鲁米特、来曲唑、甲羟孕酮、甲地孕酮、顺铂、卡铂、奥 沙利铂，优选自氮甲、甘磷酰芥、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤、氟 尿嘧啶、替加氟、阿糖胞苷、吉西他滨、卡培他滨、羟基脲、阿霉素、紫杉醇、多西他赛、他莫昔 芬、顺铂、卡铂，更优选自卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡培他滨、阿 霉素、紫杉醇、多西他赛、他莫昔芬，进一步选自阿霉素、紫杉醇、多西他赛。 装载药物的pH敏感型聚合物载药胶束的制备方法可参考许多纳米药物载体的制 备。具体地，将具有肿瘤组织PH敏感性的可降解聚合物与脂溶性药物共同溶解于有机溶 剂，如甲醇、丙酮，乙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，加入适量水或水溶液，搅拌， 透析除去有机溶剂后即得装载药物的pH敏感树枝状载药胶束（当仅仅将pH敏感可降解聚 合物溶于上述溶剂中得到空白胶束)。 本专利技术设计的具有肿瘤组织pH敏感性的可降解聚合物作为载药胶束时，可核壳 分离，具有载药量大，药物在体外和体内循环时不渗漏，当达到肿瘤部位后，由于肿瘤部位 的弱酸性，药物将迅速释放到肿瘤组织内。将聚酯类生物可降解聚合物通过PH敏感的 腙键与亲水性长链(如PEG)连接。此可核壳分离的pH敏感型聚合物药物胶束在弱酸性 (pH彡6. 5,肿瘤细胞外组织液ρΗ6· 5、内涵体ρΗ5· 5~6· 0、溶酶体ρΗ4· 5~5· 0)下由于pH敏 感的腙键结构发生水解而快速断裂，引起亲水嵌段和疏水嵌段分离，从而破坏胶束结构而 将包载疏于水内核的药物释放快速出来；而在中性或弱碱性（pH多7. 0)下由于pH敏感的 腙键结构基团相对稳定，药物释放速率缓慢。 本专利技术pH敏感聚合物作为载药胶束时的特点包括：（1)真正纳米级（<200nm)，非 常均一稳定；（2)多靶向技术(克服单靶向不足)，包括长循环纳米粒子的天然靶向，pH敏感 的物理化学靶向，充分获得肿瘤靶向性；（3)载药量大、稳定性好，减少了治疗成本和由于 游离药物释放产生的副作用；（4)在肿瘤组织内迅速释放药物，获得局部高浓度，快速杀灭 癌细胞，不易产生耐药性，（5)高度肿瘤靶向性使其在正常组织分布很少，副作用很小；即使 少量到达非肿瘤部位，由于pH敏感，药物几乎不释放或释放速率很小，副本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有肿瘤组织pH敏感性的可降解聚合物，其特征在于，所述聚合物为下述结构的化合物：150≤n≤420，且n为整数。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘蕾，徐靖，栾树娟，秦本凯，李稳稳，徐惠平，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：河南;41
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