一种肿瘤靶向的放射性纳米颗粒及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种肺癌靶向的放射性纳米颗粒及其制备方法，其组成包括粒径小于等于10nm的铁氧化物纳米颗粒、聚丙烯酸、炔基胺类化合物(NH2-(CH2)n-C≡C)、含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸-叠氮乙酸序列的环肽(c(RGDfK)-(CH2)m-N3)、含有酪氨酸-组氨酸-色氨酸-酪氨酸-甘氨酸-酪氨酸-苏氨酸-脯氨酸-谷氨酰胺-天冬酰胺-缬氨酸-异亮氨酸-赖氨酸-叠氮乙酸-的小肽(Y-H-W-Y-G-Y-T-P-Q-N-V-I-K-(CH2)j-N3)、含有氟-18(18F)放射性核素。本发明专利技术所制备的纳米颗粒可用于肺部肿瘤的PET/MRI早期、特异诊断。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新型纳米颗粒及其制备方法，具体地涉及一种肿瘤靶向的、放射性核素标记的纳米颗粒及其制备方法。
技术介绍
近几年来，新型造影剂以迅猛的速度发展，分子显像能无入侵地监测生物代谢。传统的成像技术包括正电子发射计算机断层扫描(简称PET)、计算机断层扫描(简称CT)、核磁共振成像(简称MRI)、光学成像、超声成像等。把两种或更多的成像技术融为一体，是研宄的一个热点。PET与CT的融合是一个应用的范例，PET/CT把CT提供的组织学信息与PET提供的功能代谢信息相结合，达到更好的鉴别和定位效果。但PET/CT也有一些缺陷，相比于CT，MRI有更好的软组织对比度，低放射剂量等。如今，将PET与MRI融合是一个极具应用前景的技术。正电子发射计算机断层扫描(简称PET)，是目前临床常用的肿瘤早期诊断的方法。主要是利用肿瘤细胞对糖高代谢的特点，应用18F标记的脱氧葡萄糖(简称FDG)，进行肿瘤的探测和诊断。目前以PET标准摄取值(英文名称standard uptake value，简称SUV) >2.5作为诊断的阈值。同CT相比，PET诊断的准确性有了较大幅度的提高。PET/CT将代谢和解剖信息相融合，使肿瘤检测的总体准确率有所提高，可以较为准确的评价肺结节。但直径小于Icm的肿瘤，其 FDG摄取明显降低。对于低代谢活性的肿瘤，PET/CT的诊断敏感度仅为50%。而绝大多数早期肺癌表现为磨玻璃状，其病理类型也绝大多数是细支气管肺泡癌(简称BAC)或以BAC为主的腺癌，这类肿瘤在PET上常为假阴性，常被误诊。同时对于一些非肿瘤性病灶，例如:活动性结核、肉芽肿、肺炎及真菌感染等，均可表现为高FDG摄取，出现假阳性的情况。同时，PET成像空间分辨率低，缺乏形态学的三维空间结构信息，难以界定肿瘤的边界。磁共振成像(简称MRI)是结构学成像的常用方法。其原理是当人体置于磁场中氢质子被磁化，当以特定频率的射频脉冲激发，质子共振，其纵向磁化矢量、横向磁化矢量发生改变。射频脉冲结束后，纵向磁化矢量和横向磁化矢量在恢复到原来排列方向时，磁化矢量切割感应线圈，产生与吸收的射频脉冲相关的信号，即MRI信号。MRI信号由空间编码器收集后对样品中该原子的分布进行成像。铁氧化物纳米颗粒能够改变其周围氢质子的弛豫过程，从而达到造影的效果。但磁共振成像灵敏度相对较低(ymol/mL)。PET/MRI融合既可实现高灵敏诊断，又能清晰定位解剖学结构，是未来医学影像发展的趋势。在恶性肿瘤中，肺癌是目前发病率和死亡率最高的。将PET/MRI融合技术应用于肺癌的早期诊断，具有很大的前景，为此需要构建可以实现PET/MRI造影、并靶向肺癌组织的纳米探针。
技术实现思路
为了解决目前肺癌早期诊断特异性不足的问题，实现可同时用于PET/MRI造影，本专利技术提供一种肺癌靶向的放射性纳米颗粒，包括载体、表面修饰分子、肿瘤靶向分子和放射性核素，其特征在于:所述载体是铁氧化物纳米颗粒，所述铁氧化物纳米颗粒直径< 10纳米；所述表面修饰分子是聚丙烯酸(简称PAA)和炔基胺类化合物，所述聚丙烯酸分子量为1000-5000Da，所述炔基胺类化合物化学式为NH2-(CH2)n-C =(:，其中11 = 1?9，；所述肿瘤靶向分子有两种，分别是含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸-叠氮烷酸序列的环肽和含有酪氨酸-组氨酸-色氨酸-酪氨酸-甘氨酸-酪氨酸-苏氨酸-脯氨酸-谷氨酰胺-天冬酰胺-缬氨酸-异亮氨酸-赖氨酸-叠氮乙酸的小肽；所述放射性核素为氟-18。进一步地，所述肺癌靶向的放射性纳米颗粒，其特征在于，所述含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸-叠氮烷酸序列的环肽的化学式是c (RGDfK) - (CH2) m-N3，其中m = 2?9 ;所述含有酪氨酸-组氨酸-色氨酸-酪氨酸-甘氨酸-酪氨酸-苏氨酸-脯氨酸-谷氨酰胺-天冬酰胺-缬氨酸-异亮氨酸-赖氨酸-叠氮乙酸的小肽的化学式是Y-H-W-Y-G-Y-T-P-Q-N-V-1-K-(CH2)j-N3，其中j = 2?9。所述铁氧化物纳米颗粒直径小于10纳米，且呈球形。进一步地，所述肺癌革El向的放射性纳米颗粒，其特征在于，所述铁氧化物纳米颗粒是氧化铁纳米颗粒、氧化亚铁纳米颗粒、二氧化铁纳米颗粒、三氧化铁纳米颗粒或者四氧化三铁纳米颗粒，或者以上五种任意组合的混合物。另外，本专利技术还提供一种所述肺癌靶向的放射性纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:I)载体制备铁氧化物纳米颗粒制备方法为，用二缩三乙二醇、聚丙烯酸、乙酰丙酮铁在287 V下反应制得铁氧化物纳米颗粒，所述聚丙稀酸的分子量为1000?5000Da ；2)载体炔基化将炔基胺类化合物、EDC和sulfo-NHS加入含有步骤I)制得的铁氧化物纳米颗粒的水溶液中，进行缩合反应，然后通过超滤得到炔基胺类化合物修饰的铁氧化物纳米颗粒，所述炔基胺类化合物的化学式是NH2-(CH2)n-N3，其中η = I?9 ;3)多狀偶联将步骤2)制得的炔基胺类化合物修饰的铁氧化物纳米颗粒与肿瘤靶向分子c (RGDfK) - (CH2) m-N#P Y-H-W-Y-G-Y-T-P-Q-N-V-1-K- (CH 2)」_N3进行偶联，得到炔基胺类化合物修饰，c (RGDfK) - (CH2)^-乂和 Y-H-W-Y-G-Y-T-P-Q-N-V-1-K- (CH 2)」_乂偶联的铁氧化物纳米颗粒，其中m = 2?9，j = 2?9;4)放射性核素标记前体合成将含有18F的反应液与2-叠氮乙基对苯磺酸酯的乙腈溶液混合，密闭反应，蒸馏获得-FEA乙腈溶液；5) 18F核素标记将步骤4)获得的-FEA乙腈溶液与步骤3)获得的炔基胺类化合物修饰，c (RGDfK) - (CH2) ,乂和 Y-H-W-Y-G-Y-T-P-Q-N-V-1-K- (CH2)」_N3偶联的铁氧化物纳米颗粒通过点击化学实现核素标记，得到18F标记，炔基胺类化合物修饰，c (RGDfK) - (CH2) m-N#P Y-H-W-Y-G-Y-T-P-Q-N-V-1-K-(CH2) ^N3偶联的铁氧化物纳米颗粒，即所述的肺癌靶向的放射性纳米颗粒。进一步地，所述制备方法，其特征在于:所述步骤2)反应体系中的所述的炔基胺类化合物1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(简称EDC)、N-羟基磺化琥珀酰亚胺(简称sulfo-NHS)和所述步骤I)制得的铁氧化物纳米颗粒的质量比是4:8:12:2。更具体的是反应时间为2小时，反应体系中所述步骤I)制得的铁氧化物纳米颗粒的浓度为2.86mg/ml。进一步地，所述制备方法，其特征在于:所述步骤3)的偶联反应中还加入了 CuSO4溶液和维生素C钠(简称NaVc)溶液，与所述步骤2)制得的炔基胺类化合物修饰的铁氧化物纳米颗粒、c (RGDfK) - (CH2) ^-乂和 Y-H-W-Y-G-Y-T-P-Q-N-V-1-K- (CH2)」_乂混合、磁搅拌反应，超滤后得到所述炔基胺类化合物修饰，c (RGDfK) - (CH2)m-N#P Y-H-W-Y-G-Y-T-P-Q-N-V-1-K-(CH2)」-Ν3偶联的铁氧化物纳米颗粒，其中m 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种肺癌靶向的放射性纳米颗粒，包括载体、表面修饰分子、肿瘤靶向分子和放射性核素，其特征在于：所述载体是铁氧化物纳米颗粒，所述铁氧化物纳米颗粒直径≤10纳米；所述表面修饰分子是聚丙烯酸和炔基胺类化合物，所述聚丙烯酸分子量为1000‑5000Da，所述炔基胺类化合物化学式为NH2‑(CH2)n‑C≡C，其中n＝1～9，；所述肿瘤靶向分子有两种，分别是含有精氨酸‑甘氨酸‑天冬氨酸‑苯丙氨酸‑赖氨酸‑叠氮烷酸序列的环肽和含有酪氨酸‑组氨酸‑色氨酸‑酪氨酸‑甘氨酸‑酪氨酸‑苏氨酸‑脯氨酸‑谷氨酰胺‑天冬酰胺‑缬氨酸‑异亮氨酸‑赖氨酸‑叠氮乙酸的小肽；所述放射性核素为氟‑18。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张春富，童美魁，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：上海;31