一种利伐沙班中间体及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种合成利伐沙班的关键中间体，以及该中间体的制备方法。所述中间体为式III所示的化合物（式III中X为氯或溴），其制备方法是：以1,4-二氨基苯和2-(2-卤代乙氧基）乙酰卤为起始原料，加入缚酸剂，经单取代后得到式III化合物。所述中间体为本发明专利技术首次得到，并且从该中间体经一系列反应制得利伐沙班的方法收率高，所得产物纯度好，适合应用于工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种利伐沙班中间体及其制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体而言涉及一种用于合成利伐沙班的中间体及其制备方法。
技术介绍
血栓是血管局部的血液凝块，动脉血栓可以导致心肌梗塞、中风、急性冠状动脉综合症和外周动脉疾病等，而静脉血栓可以引发肺栓塞。传统的抗凝药物肝素和华法林是治疗和预防动脉、静脉血栓的常规方法，大规模临床试验和临床应用确立了其传统抗凝药物的地位。但肝素为胃肠外给药，病人依从性差，不适合长期使用。肝素需要有抗凝血酶才能发挥作用，对凝血酶原复合物中的Xa因子无效，长期应用有导致骨质疏松以及潜在的肝素介导的血小板减少的危险。华法林起效慢，需肝素过渡，INR容易波动且不可预测，同时易与多种食物相互作用，剂量个体差异较大。利伐沙班（Rivaroxaban）化学名为：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺，其化学结构式如下：利伐沙班（Rivaroxaban）由德国拜耳公司开发，是全球第一个可以直接口服的Xa因子抑制剂，用于防治血栓。利伐沙班是一种高度选择性的Xa因子直接抑制剂，通过抑制凝血因子Xa从而阻止凝血级联系统的内在和外在通路，从而抑制凝血酶血栓的形成。现阶段利伐沙班的合成路线主要有以下几种：路线一：利伐沙班原研公司德国拜耳在中国已授权的专利反应路线如下：上述路线的缺点在于制备中间体a过程中需要使用到昂贵的钯金属，原料成本高，同时生产上使用氢气，相对危险性较大。路线二：WO2009023233公开了利用吗啉与对氟硝基为起始原料，经缩合得到4-吗啉硝基苯，再用高锰酸钾氧化制得4-吗啉酮基硝基苯，再经催化加氢等步骤最后与2-氯-噻吩-5-甲酰氯在吡啶催化下制得利伐沙班，其反应路线如下：上述方法合成路线较长，同样存在利用昂贵钯金属进行催化加氢还原硝基的过程。路线三：US2007157456和WO2006055951报道了以氯乙酸乙酯和氨基乙醇为原料，通过以下路线合成利伐沙班：路线四：CN1852902A报道了以苯胺为原料，与氯乙醇在水溶液中回流反应制得2-苯氨基乙醇，与氯乙酰氯在碱性条件下反应制得4-苯基-3-吗啉酮，经硝化、催化氢化、与环氧化物开环等步骤制得利伐沙班消旋体，再经手性柱拆分得到利伐沙班，反应路线如下：路线三和路线四都需要进行进行手性分离，不适合大规模生产；同时也存在要利用昂贵的重金属钯进行催化氢化还原硝基的步骤，增加了原料成本和生产成本。
技术实现思路
为解决上述现有技术中存在的问题，本专利技术提供一种用于合成利伐沙班的中间体以及该中间体的制备方法。具体而言，本专利技术提供的利伐沙班中间体是如式III所示化合物：上式中的X为卤素，优选为氯或溴，更优选为氯。本专利技术还提供了一种制备式III化合物的方法：在合适的实验条件下，以1,4-二氨基苯（式I）和2-(2-卤代乙氧基）乙酰卤（式II）为起始原料，加入缚酸剂，经单取代反应后得到式III所示的化合物，如下所示：上述反应式中，所述X基团为卤素，优选为氯或溴，更优选为氯。上述制备方法中，所述的缚酸剂可为吡啶或4-二甲氨基吡啶（DMAP），更优选为吡啶。上述制备方法中，可采用四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯和/或乙醚等非质子性溶剂作为所述单取代反应的溶剂，更优选为四氢呋喃。上述制备方法中，起始原料1,4-二氨基苯（式I）与2-(2-卤代乙氧基）乙酰卤（式II）的摩尔比优选为3～30∶1，更优选为5～10∶1。摩尔比过大会增加原料成本，摩尔比过小则会导致双取代副产物增多。上述制备方法中，所述单取代反应的反应温度为0℃到50℃，更优选为10℃到20℃。进一步的，上述制备式III化合物的方法具体可以是：将1,4-二氨基苯和缚酸剂溶于反应溶剂中，然后滴加2-(2-卤代乙氧基）乙酰卤（式II）溶液进行反应，滴加时间为1～10小时，更优选为2～5小时。本专利技术与现有技术相比具有以下优势：1.本专利技术首先提供了一种新的利伐沙班中间体N-(4-氨基苯基)-2-(2-卤代乙氧基)乙酰胺（式III）及其制备方法。其中，所述中间体N-(4-氨基苯基)-2-(2-卤代乙氧基)乙酰胺（式III）为本专利技术首次得到的，并且所述的制备方法操作简便，所得产物纯度好，收率高，可以高达85%左右，本专利技术的优选方案收率更是可以高达90%以上，适合工业化大生产。2.本专利技术的式III化合物可用于制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，由此提供了一种制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的新方法。其中，X为卤素氯或溴。将N-(4-氨基苯基)-2-(2-卤代乙氧基)乙酰胺（式III）进行环合反应，得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（式IV）。该方法制得的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的纯度好，收率高，可高达87%左右，特别是本专利技术的优选的技术方案的纯度可高达90%以上；并且在制备过程避免了使用昂贵的金属钯进行硝基还原，操作简便，适合工业化生产。3.本专利技术的式III化合物进一步可用于制备4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮（式VII），由此提供了一种制备4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的新方法。由式III化合物制得的中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（式IV）与(R)-2-(氯甲基)环氧乙烷发生开环反应制得中间体V，中间体V再与邻苯二甲酰亚胺化钾反应制得中间体VI，中间体VI与N,N’-羰基二咪唑反应，然后脱去氨基保护，制得利伐沙班关键中间体VII。所述方法制得的4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的纯度好，收率高，从中间体III至中间体VII的摩尔总收率可高达61%左右；并且在制备过程避免了使用昂贵的金属钯进行硝基还原，操作简便，适合工业化生产。4.本专利技术的式III化合物最终是用于制备利伐沙班，由此提供了一种制备利伐沙班的新方法。上述中间体VII与2-氯甲酰-5-氯噻吩进行取代反应，制得利伐沙班：基于本专利技术方法，最终制得的利伐沙班的纯度好；并且本专利技术在制备过程避免了使用昂贵的金属钯进行硝基还原，操作简便，适合工业化生产。5.由式III化合物制备利伐沙班的方法路线短，收率高，污染小，制备过程避免了使用昂贵的金属钯进行硝基还原，适合工业化生产。6.利用本专利技术的式III化合物制备利伐沙班收率高，从化合物III经一系列反应制得最终产物利伐沙班的摩尔总收率可高达52%左右。具体实施方式以下通过具体实施方式的描述对本专利技术作进一步说明，但这并非是对本专利技术的限制，本领域技术人员根据本专利技术的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本专利技术的基本思想，均在本专利技术的范围之内。在以下实施例中，HPLC检测所用仪器可以是（例如）日本岛津公司生产的ShimadzuLC-20A。纯度的计算方法采用的是面积归一法；纯度以及ee值的测定方法可参见中国药典（2010版）第二部附录VD；摩尔收率的计算公式为：（产物摩尔数/主原料摩尔数)×100%。质谱检测所用仪器可为美国ABSCIES公司的API5500型液相色谱质谱联用仪。NMR检测所用仪器可为本文档来自技高网...

【技术保护点】
式III所示的化合物：其中，X为卤素。

【技术特征摘要】
1.式III所示的化合物：其中，X为卤素。2.根据权利要求1所述的式III所示的化合物，其特征在于，所述X为氯或溴。3.一种制备式III所示的化合物的方法，包括：以式I所示的化合物1,4-二氨基苯和式II所示的化合物2-(2-卤代乙氧基)乙酰卤为起始原料，加入缚酸剂，经单取代反应后得到式III所示的化合物：其中，X为卤素。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述X为氯或溴。5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的缚酸剂为吡啶或4-二甲氨基吡啶。6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述单取代反应的溶剂为非质子性溶剂，所述非质子性溶剂选自下列溶剂中的一种或多种：四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯和乙醚。7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述起始原料1,4-二氨基苯与2-(2...

【专利技术属性】
技术研发人员：王威，徐虹，窦麒麟，
申请(专利权)人：北大方正集团有限公司，北大医药股份有限公司，北大医疗产业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11