本发明专利技术涉及大环内酯的制备方法，特别涉及任选取代的20,23‑二哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯的制备方法。该制备方法包括以下步骤：(1)将23‑羟基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯溶于二氯甲烷中，加入选择性氧化剂或组合氧化剂体系，发生氧化反应，生成23‑醛基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯；(2)向23‑醛基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯中加入溶剂，然后加入哌啶和甲酸，发生还原胺化反应，得到20,23‑二哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯。本发明专利技术提供的20,23‑二哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯的制备方法路线更短、操作简便，更加适用于工业生产。
【技术实现步骤摘要】
20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法
本专利技术涉及大环内酯的制备方法，特别涉及任选取代的20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法。
技术介绍
20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯，CAS号为328898-40-4，分子式为C41H71N3O8，分子量为734.02，熔点为192℃，溶于极性有机溶剂(如甲醇、丙酮等)，水中微溶。结构式如下：20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯是由国外公司开发的最新动物专用的大环内酯类半合成抗生素，为泰乐菌素的衍生物，用于预防和治疗猪、牛由敏感菌引起的呼吸系统感染性疾病。2011年3月8日，欧盟兽用药品委员会(CVMP)准许了英特威公司以20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯为主要成分的无菌注射液(商品名为Zuprevo)的市场许可申请。专利US4820695、US6514946和WO2008012343都有关于泰乐菌素类大环内酯化合物的报道。一直以来，为了提高其抗菌活性和选择性已经开发了多种泰乐菌素类大环内酯化合物。在US4820695中，Debono论述了各种醛化合物(包括泰乐菌素)与胺的还原性胺化，氰基硼氢化钠和硼氢化钠列举为适合的还原剂，并且无水甲醇列举为适合的溶剂。20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯被认为具有安全和有效治疗例如巴斯德菌病、牛呼吸道疾病和猪呼吸道疾病的药物代谢动力学和药效学属性，此化合物治疗家畜和家禽疾病的用途在美国专利6514946中有具体论述。专利WO2008012343中，报道了20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，以泰乐菌素或其盐为原料，通过20位的还原胺化，两次水解，23位活化，胺化五步反应最终得到产品。此合成方法，23位进行哌啶基衍生化时采用如下方法：其中：L是离去基团，例如L为碘、甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基等。此合成方法，反应步骤较长，副产物较多，最终产品通过多次重结晶提纯，收率较低。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法。为达到上述目的，具体采用如下的技术方案：一种20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，包括以下步骤：(1)将23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(式1)溶于二氯甲烷中，加入选择性氧化剂或组合氧化剂体系，发生氧化反应，生成23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(式2)；(2)向23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(式2)中加入溶剂，然后按摩尔比23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯：甲酸：哌啶＝1：(3-8)：(2-6)加入哌啶和甲酸，发生还原胺化反应，得到20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(式3)。本专利技术的合成工艺路线如下：在本专利技术的技术方案中，23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备可采用现有技术中所有的技术方案，优选地，采用泰乐菌素或其盐与酸反应生产23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。具体的，所述泰乐菌素或其盐选自酒石酸泰乐菌素、磷酸泰乐菌素中的一种或几种，优选酒石酸泰乐菌素。所述酸选自硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸中的一种或几种，优选为氢溴酸，更优选的，氢溴酸的质量浓度为24％。具体的实施方式为：将酒石酸泰乐菌素溶于水中，所述酒石酸泰乐菌素与水的质量比为1：(5-10)，保持温度为45-60℃，加入酸，所述酸与酒石酸泰乐菌素的摩尔比为(10-20)：1，水解反应5-8h，调节pH值为10-11，萃取，制得23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。最佳的实施方式为：将酒石酸泰乐菌素溶于水中，所述酒石酸泰乐菌素与水的质量比为1：10，保持温度为55℃，加入酸，所述酸与酒石酸泰乐菌素的摩尔比为15：1，水解反应6h，调节pH值为10-11，萃取，制得23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。在本专利技术的技术方案中，具体的，步骤(1)中所述选择性氧化剂选自2-碘酰基苯甲酸、2-碘酰基苯甲酸的衍生物或1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-酮中(DMP)的一种或两种；更具体的，2-碘酰基苯甲酸的衍生物选自Ac-IBX(2-碘酰基苯甲酸乙酯)或Me-IBX中的一种或两种。作为优选的技术方案，选择性氧化剂选自Ac-IBX或DMP中的一种或两种。步骤(1)具体为：将23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，加入选择性氧化剂，按摩尔比，23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯：选择性氧化剂为1：(1～1.2)，在-5～25℃的条件下反应2-3小时，待反应结束加入饱和的碳酸氢钠水溶液，搅拌，分出有机层并用干燥剂干燥，旋干，重结晶得23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。当选用选择性氧化剂时，最佳的实施方式为：将23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，按摩尔比23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯：DMP＝1：1.1加入DMP，在0℃反应2.5小时，待反应结束加入饱和的碳酸氢钠水溶液，搅拌，分出有机层并用干燥剂干燥，旋干，重结晶得23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。作为本专利技术步骤(1)的另一技术方案，步骤(1)中所述组合氧化剂体系由NaClO、KBr、TEMPO和NaHCO3组成或由NaClO、KBr、TEMPO的衍生物和NaHCO3组成。具体的，步骤(1)中所述TEMPO的衍生物选自4-甲磺酰基-TEMPO(4-甲磺酰基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物)或4-乙酰氨基-TEMPO(4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物)中的一种。步骤(1)具体为：将23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，先加入相当于23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯0.5～1.5％molTEMPO(或TEMPO的衍生物)和相当于23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯5～15％mol溴化钾水溶液，再加入用碳酸氢钠溶液中和到PH值为8.5-9的次氯酸钠水溶液，调节pH值至8～10，在-10～10℃反应1-2小时，反应结束后分液，有机层分别用硫代硫酸钠溶液和水洗涤，然后用干燥剂干燥，旋干，通过柱层析提纯，得23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。在组合氧化剂中NaHCO3的作用是为了调整NaClO溶液的PH值为8.5～9；PH值为8.5～9的次氯酸钠水溶液的作用是为了调整反应体系的PH值至8-10；因此NaClO和NaHCO3的加入量根据PH值情况而定。当选用组合氧化剂时，最佳的实施方式为：将23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，然后将温度降至5℃，加入相当于23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯1％mol的TEMPO(或TEMPO的衍生物)和相当于23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯10％mol的溴化钾水溶液，然后缓慢滴加用碳酸氢钠溶液中和到PH值为8.5-9的次氯酸钠水溶液，调PH值至8-10，在-10～10℃反应1-2小时，待反应结束后分液，有机层分别用硫代硫酸钠溶液和水洗涤，然后用干燥剂干燥，旋干，通过柱层析提纯，得产品23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种20,23‑二哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将23‑羟基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯溶于二氯甲烷中，加入选择性氧化剂或组合氧化剂体系，发生氧化反应，生成23‑醛基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯；(2)向23‑醛基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯中加入溶剂，然后按摩尔比23‑醛基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯：甲酸：哌啶＝1：(3‑8)：(2‑6)加入哌啶和甲酸，发生还原胺化反应，得到20,23‑二哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯。
【技术特征摘要】
1.一种20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，加入选择性氧化剂或组合氧化剂体系，发生氧化反应，生成23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；所述选择性氧化剂选自2-碘酰基苯甲酸、2-碘酰基苯甲酸的衍生物或1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-酮中的一种或两种；所述组合氧化剂体系由NaClO、KBr、TEMPO和NaHCO3组成或由NaClO、KBr、TEMPO的衍生物和NaHCO3组成；(2)向23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯中加入溶剂，然后按摩尔比23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯：甲酸：哌啶＝1：(3-8)：(2-6)加入哌啶和甲酸，发生还原胺化反应，得到20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2-碘酰基苯甲酸的衍生物选自Ac-IBX或Me-IBX中的一种或两种。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)具体为：将23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，按摩尔比23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯：选择性氧化剂＝1：(1～1.2)的比例加入选择性氧化剂，在-5～25℃的条件下反应2-4小时，待反应结束加入饱和的碳酸氢钠水溶液，搅拌，分出有机层并用干燥剂干燥，旋干，重结晶得23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述TEMPO的衍生物选自4-甲磺酰基-TEMPO或4-乙酰氨基-TEMPO中的一种。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)具体为：将23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，先加入相当于23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯0.5～1.5％molTEMPO(或TEMPO的衍生物)和相当于23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯5～10％mol溴化钾水溶液，再加入用碳酸氢钠溶液中和到PH值为8.5-9的次氯酸钠水溶液，调节pH值至8～10，在-10～10℃反应1-2小时，反应结束后分液，有机层分别用硫代硫酸钠溶液和水洗涤，然后用干燥剂干燥，旋干，通过柱层析提纯，得23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)具体为...
【专利技术属性】
技术研发人员：张传良，宋敏，齐鹏，张国栋，葛辛玫，赵梅仙，吴家鑫，马佳颖，王大旭，
申请(专利权)人：中牧实业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11
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