本发明专利技术公开了红霉胺的制备方法，涉及药物制备领域。本发明专利技术经过还原反应，重氮化反应和再次还原反应三步合成红霉胺，本发明专利技术第一步中采用水合肼还原，无副产品异构体产生，产品含量高；第二步中中间体亚胺通过调节酸碱可以有效的分离出来，在没有分解到原料的情况下可以继续还原；第三步中还原采用硼氢化钠，产率高，后处理方便，产品含量高。氧化钙用来除水，将反应生的水分除去，因而反应不断向右进行，产率变高。整个工艺路线简洁，原料容易采购，成本低，操作简便，收率高，制备出的红霉胺纯度及含量高。
【技术实现步骤摘要】
： 本专利技术涉及药物制备领域，特别涉及制备红霉胺的方法。
技术介绍
： 地红霉素的用途及现有市场：红霉胺是制备地红霉素的有效中间体。由红霉胺为 原料，与侧链对接即得到地红霉素。地红霉素的抗菌谱与红霉素相似，有较红霉素优异的药 代动力学性质：（1)对酸稳定，对胃刺激较小；(2) 口服后消除半衰期长达（32.5±1.8)小 时，红霉素为1. 2小时；（3)组织浓度比同期血药浓度高20~40倍（红霉素仅高1~12 倍）；(4)在体内经非酶水解，迅速转化成具有同样活性的红霉环胺，不产生无活性代谢产 物（代谢产物毒性低），主要由粪便排泄（81%~87% )，尿中排泄率仅占1.2%~2. 9%。 本品主要用于治疗呼吸道感染和皮肤软组织感染。地红霉素本身疗效上的局限性，很难占 领阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素现有的市场份额，由于大环内酯类药物目前的用量呈上 升趋势，阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素厂家间竞争加剧，地红霉素的用量仍会有一定上升 的空间。与此同时，地红霉素已经列为国家基药，其用量的增加是毋庸置疑的。 以下介绍现有技术： 1、Massey E. H等采用催化氢化制备红霉胺，工艺中使用催化剂氧化铂催化还原 红霉素腙或者类似催化剂还原红霉素肟，反应时间长，催化剂成本很高，且难以回收利用。 同时，高压氢化产生较多的异构体副产物，对设备的要求非常高，也使得整个工艺的成本加 大，操作复杂。（Erythromycylamine Tetrahedroletter，1970, 2:157-160) 2、Wildsmith等采用铝采齐、锌采齐还原，污染大，制备和使用困难。同时，使用溶 剂乙醚，不适合工业化。（US3790,559) 3、文献报道，刘明东等采用重氮化/硼氢化钠还原合成红霉胺，加入适量碱性催 化剂。减少副产物的产生，合成方法稳定性比较好，但后处理多次萃取分离，增加成本，对酸 碱度要求比较高。（华西药学杂志WCJ PS 2008,23(2) :168-169)【主权项】1. 一种，其步骤如下：(1) 还原反应：将如式1所示的化合物在有机溶剂的介质下，水合肼还原生成如式2所 示的化合物，再用氧化钙除水； (2) 重氮化反应：将如式2所示的化合物在有机溶剂的介质下，与亚硝酸钠、水发生重 氮化反应，得到如式3所示的化合物； (3) 还原反应：如式3所示的化合物在有机溶剂的介质下，与硼氢化钠发生还原反应， 生成如式4所示的化合物。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（1)至步骤（3)中的有机溶剂为甲 醇、乙醇或异丙醇。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（1)中如式1所示的化合物：水合 肼：氧化钙的摩尔比是1 : 5~10 : 2~10。4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤（1)中如式1所示的化合物：水合 肼：氧化钙的摩尔比是1 : 5 : 4. 5。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤⑵中如式2所示的化合物：亚硝酸 钠的摩尔比为1 : 5~15。6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤⑵中如式2所示的化合物：亚硝酸 钠的摩尔比为1 : 10。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（2)中重氮化反应：将如式2所示 的化合物在有机溶剂的介质中，依次加入亚硝酸钠、水，室温搅拌，控制-10~l〇°C，滴加盐 酸，调解pH为2. 5~3,二氯甲烧萃取，水相用15%氢氧化钠调节pH为9. 2~9. 8,浓缩至 不出馏分，得到如式3所示的化合物。8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤⑶中如式3所示的化合物在甲醇 介质下，温度为-5°C~-KTC，与硼氢化钠发生反应，分别在酸性条件和碱性条件下提取如 式3所示的化合物，最后加入石油醚，加入如式4所示的化合物的晶种发生析晶反应，得到 如式4所示的化合物。【专利摘要】本专利技术公开了，涉及药物制备领域。本专利技术经过还原反应，重氮化反应和再次还原反应三步合成红霉胺，本专利技术第一步中采用水合肼还原，无副产品异构体产生，产品含量高；第二步中中间体亚胺通过调节酸碱可以有效的分离出来，在没有分解到原料的情况下可以继续还原；第三步中还原采用硼氢化钠，产率高，后处理方便，产品含量高。氧化钙用来除水，将反应生的水分除去，因而反应不断向右进行，产率变高。整个工艺路线简洁，原料容易采购，成本低，操作简便，收率高，制备出的红霉胺纯度及含量高。【IPC分类】C07H17-08, C07H1-00【公开号】CN104861021【申请号】CN201510208570【专利技术人】李文森 【申请人】和鼎（南京）医药技术有限公司【公开日】2015年8月26日【申请日】2015年4月28日本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种红霉胺的制备方法，其步骤如下：(1)还原反应：将如式1所示的化合物在有机溶剂的介质下，水合肼还原生成如式2所示的化合物，再用氧化钙除水；(2)重氮化反应：将如式2所示的化合物在有机溶剂的介质下，与亚硝酸钠、水发生重氮化反应，得到如式3所示的化合物；(3)还原反应：如式3所示的化合物在有机溶剂的介质下，与硼氢化钠发生还原反应，生成如式4所示的化合物。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李文森，
申请(专利权)人：和鼎南京医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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