一种含有缬沙坦的固体药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种含有缬沙坦的药物组合物及其制备方法。具体地，本发明专利技术涉及一种含有缬沙坦的药物组合物，该组合物可以通过一定的制备工艺进一步制备成薄膜包衣片剂作为具体给药形式。通过应用特定包衣剂的方法，避免了片剂长期存储过程中原料药的降解作用。并且通过控制原料药粒径的方式增加了难溶性原料药缬沙坦的溶解性和溶出度。经加速稳定性研究发现，通过本发明专利技术所述的工艺步骤所制备的含有缬沙坦的薄膜包衣片剂质量稳定，可控。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种含有缬沙坦的固体药物组合物及其制备 方法和用途。
技术介绍
高血压是最常见的心血管疾病，是全球范围内的重大公共卫生难题。统计资料显 示，我国高血压患病率已达11. 26%，高血压患者超过1. 3亿。而且，这种升高的势头仍然 在持续。据WHO预测，到2020年非传染性疾病将占我国死亡原因的79%，其中心血管病将 占首位。为了遏制这一心血管病高峰的到来，大力开展高血压病的防治，积极治疗高血压患 者，已刻不容缓。 20世纪80年代开发的ACE抑制剂是一类很有效的降血压药物，但是它有着不可克 服的不良反应，如非剂量相关的刺激性干咳（5%~20% )，PB、喉、呼吸道和肺等致命性血 管神经性水肿等。 缬沙坦是一种口服有效的特异性强的血管紧张素（AT)II受体拮抗剂，它选择性 的作用于ATl型受亚型，具有全新的降压机制，无促进缓激肽和P物质生成的作用，因而血 管紧张素II受体拮抗剂不像ACE抑制剂那样能引起咳嗽；并且高血压患者服用缬沙坦，在 血压下降时不影响心率。 缬沙坦是一种特异性强的血管紧张素（AT)II受体拮抗剂，它选择性地作用于ATl 受体亚型，ATl受体亚型对血管紧张素II的已知作用产生反应，AT2受体亚型与心血管作用 无关，缬沙坦对ATl受体没有任何部分激动剂的活性。缬沙坦与ATl受体的亲和力比AT2 受体强20000倍。缬沙坦口服后达峰时间为2~4小时，绝对生物利用度约为25%。 缬沙坦原研公司为诺华，商品名代文，为分别于1995年12月和1996年7月在欧 洲和美国批准上市，规格有40mg，80mg，160mg，320mg。1997年10月，结I沙坦氢氯噻嘆片首 先在德国上市，规格有 80/12. 5mg，160/12. 5mg，160/25mg，320/12. 5mg和 320/25mg。 2007年，氨氯地平缬沙坦片先后在英国，美国等地上市，其中美国上市的规格有 5/160mg,10/160mg,5/320mg,10/320mg〇 缬沙坦用于治疗高血压（无论年龄、性别或种族）。还已知它对充血性心力衰竭、 心绞痛（无论稳定的或不稳定的）、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病肾病、糖尿病心肌病、 肾机能不全、周围性血管疾病、左心室肥大、认知障碍、老年性痴呆症、中风、头痛和慢性心 力衰竭的治疗有效，并具有良好的耐受性。已知氢氯噻嗪（HCTZ)与氨氯地平组合也用于治 疗高血压。 缬沙坦、缬沙坦与其他活性物质的复方制剂在高血压治疗领域得到了广泛的应 用，为广大患者带来福音和希望；现在全球的销售额超过60亿美元。缬沙坦复方制剂如缬 沙坦氢氯噻嗪片、缬沙坦氨氯地平片、缬沙坦氢氯噻嗪氨氯地平片对于重度高血压的治疗 体现出更好的血压控制率，并且减少了不良反应。 缬沙坦化学表示为N- (1-氧代戊基）-N- -4-基]甲基]-L-缬氨酸。它的实验式为C24H29N5O3，分子量为435. 5,结构式如下： 缬沙坦是一种堆密度极小且在水中难溶的药物，采用常规方法制备的片子的溶出 均不理想。药学上，为了加快溶出，通常需要减小原料粒径和加入大量的崩解剂，以达到迅 速崩解和快速溶出的效果。 由于崩解剂本身极易吸湿，在片剂中加入大量崩解剂会导致片剂容易吸湿，在储 存过程中水分含量升高，而缬沙坦原料遇水后发粘，导致硬度变大，引起片子崩解困难，溶 出速度变慢。因而成品不容易贮存。将原研片（代文）在60°c，90%相对湿度条件下放置 10天，或在40°C，75%相对湿度下放置3个月发现，片子变得很硬，无法崩解。 中国专利申请CN1636561A，申请人Novartis，公开了含有30%以上的微晶纤维素 和2~13%的交联聚维酮的缬沙坦制剂的组成。然而为保证产品的溶出速率，不能使用低 剂量的交联聚维酮，例如在其实施例中，崩解剂交联聚维酮的最小比例为9. 6% (不计包衣 增重或胶囊壳重），由于交联聚维酮本身引湿性强，如果占制剂中的比例很大，会使产品在 长期贮存中水分增长，导致崩解减缓，溶出不合格。 此外，由上述缬沙坦结构可以看出，其结构含有酰胺键，此基团会发生水解，形成 相应杂质，水解示意图如下： 实验证实了此想法，即在60°C，95%湿度条件下，24小时，即观察到上述杂质I的 形成。 在制剂中加入崩解剂，一方面利用崩解剂的吸水膨胀性质，达到制剂崩解，有效成 分溶出的效果。另一方面，由于崩解剂的吸水性质，使得原料药吸收水分明显减少，故有利 于增强此类对于水分敏感的药物的稳定性。
技术实现思路
如上所述，缬沙坦水溶性差，在湿热条件下不稳定，使用崩解剂一方面可以提高其 稳定性，但是使用了崩解剂之后，长时间存放，由于制剂吸水，使得崩解剂丧失崩解效果，导 致制剂整体溶出度差，进而导致制剂生物利用度差的问题。 专利技术人经过深入研宄设计得到了一种含有缬沙坦的固体药物组合物，该组合物经 过一定的工艺制备成薄膜包衣片剂。 所述含有缬沙坦的固体药物组合物，以缬沙坦为主药，包括填充剂，崩解剂，润滑 剂，以及包衣剂。通过如下步骤进一步制备成薄膜包衣片剂： 1) 取缬沙坦原料药粉碎，使成粉状，备用； 2) 取处方量缬沙坦，填充剂，崩解剂混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药缬沙坦颗粒； 3) 取载药缬沙坦颗粒，润滑剂，混合均匀，压片，得缬沙坦素片； 4) 取缬沙坦素片，以包衣剂进行包衣，得缬沙坦薄膜包衣片。 所述成粉状缬沙坦原料药粒径小于15um的粒子大于95% ;所述包衣剂为欧巴代 (R)中药。 所述包衣剂增重为素片片重的3% -5%。 所述填充剂为无水乳糖，甘露醇，低水分微晶纤维素中的一种或几种，优选甘露 醇。 所述润滑剂为硬脂酸镁，所述崩解剂为交联聚维酮。 所述含有缬沙坦的固体药物组合物，通过如下步骤进一步制备成薄膜包衣片剂: 1) 取缴沙坦原料药粉碎，使小于15um粒子大于95%，备用； 2) 取处方量缬沙坦，甘露醇，交联聚维酮，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药缬沙坦 颗粒； 3) 取载药缬沙坦颗粒，硬脂酸镁，混合均匀，压片，得缬沙坦素片； 4) 取缬沙坦素片，以包衣剂欧巴代（R)中药进行包衣，包衣增重3%-5%，得缬沙坦薄 膜包衣片。 通过如下实验进一步说明本专利技术专利申请。 针对缬沙坦原料药存在的缺陷，专利技术人拟通过对制剂过程湿热的避免，以及防水 包衣的方式，达到避免缬沙坦原料药在制剂存储过程中水解，增加制剂稳定性的目的。通过 减小原料药粒径的方式，增加缬沙坦制剂的溶出度，进而增加其生物利用度。 实验证明通过采用水溶性高防潮性包衣剂欧巴代（R)中药对缬沙坦素片进行包 衣，可以有效防止水分侵入片剂内部，有效保证了片剂的崩解性能，避免了制剂中原料药的 水解。 并且通过将缬沙坦原料药的粒径控制在小于15um以下，有效提高了制剂的溶出 性能。 实验一：辅料相容性试验 将缬沙坦原料药；缬沙坦原料药分别与填充剂无水乳糖，低水分微晶纤维素、甘露醇， 崩解剂交联聚维酮，按照重量比1:5,混合均匀，缬沙坦原料药分别润滑剂硬脂酸镁，包衣剂 欧巴代（R)中药按重量比20:1，混合均匀，分别置培养皿中摊成<5mm厚的薄层。样品编号 分别为A，B，C，D，E，F，G。将上述样品分别置 60°C，RH20% ±本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有缬沙坦的固体药物组合物，以缬沙坦为主药，包括填充剂，崩解剂，润滑剂，以及包衣剂，通过如下步骤进一步制备成薄膜包衣片剂：1）取缬沙坦原料药粉碎，使成粉状，备用；2）取处方量缬沙坦，填充剂，崩解剂混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药缬沙坦颗粒；3）取载药缬沙坦颗粒，润滑剂，混合均匀，压片，得缬沙坦素片；4）取缬沙坦素片，以包衣剂进行包衣，得缬沙坦薄膜包衣片；其特征在于，.所述成粉状缬沙坦原料药粒径小于15um的粒子大于95%；所述包衣剂为欧巴代(R)中药。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：杨玉廷，
类型：发明
国别省市：天津;12