【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】卤素取代杂环化合物
本专利技术涉及可用于医药的新型α位卤素取代噻吩化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术的α位卤素取代噻吩化合物由于具有溶血磷脂酸(LPA)受体拮抗作用,可用于由LPA引起的疾病的预防和/或治疗。
技术介绍
溶血磷脂酸(LPA)是存在于生体内的生理活性磷脂。LPA与特异性的G蛋白偶联受体(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)结合向细胞内传递信号,对细胞的增殖、分化、生存、迁移、粘着、浸润、形态发生进行调节。此外,LPA已知与各种内脏器官伴随纤维化的疾病有关。有报告称,在肝脏中,LPA会促进在肝纤维化的过程中显示重要作用的星状细胞的增殖、收缩、肌纤维母细胞的迁移(参见非专利文献1、2、3)。有报告称,在肾脏中,在作为肾脏纤维化动物模型的单侧输尿管结扎小鼠中LPA的产生、LPA1的表现亢进,通过LPA1缺陷或者LPA受体拮抗剂给药可抑制肾脏纤维化(参见非专利文献4、5)。有报告称,在肺中,特发性肺纤维化患者的肺泡洗液中的LPA浓度上升,在肺纤维化的过程中具有重要作用的成纤维细胞中LPA1出现最多,LPA使成纤维细胞迁移。此外,作为肺纤维化动物模型的博莱霉素气管内给药小鼠通过LPA1缺陷或者LPA受体拮抗剂给药可抑制纤维化(参见非专利文献6、7)。有报告称,在皮肤中,作为硬皮病模型的博莱霉素皮下给药小鼠通过LPA1缺陷或者LPA受体拮抗剂给药可抑制皮肤纤维化(参见非专利文献8)。此外,还已知LPA与免疫炎症性疾病有关。有报告称,LPA使人单核细胞的迁移亢进,与T细胞的增殖、浸润有关。还有报告称,风湿病患者的滑膜细胞发现LP ...
【技术保护点】
一种化合物及其药学上可接受的盐,其为通式(I)所示的化合物:式(I)中,A表示苯环、噻吩环或异噻唑环,R1相同或不同,表示卤素原子或C1‑C3烷基,R2表示氢原子或C1‑C6烷基,p表示0~5的整数,V表示CR3或氮原子,式中,R3表示氢原子、氨基、硝基或C1‑C3烷氧基,X表示卤素原子。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.12.28 JP 2012-286425;2013.05.02 JP 2013-097171.一种化合物或其药学上可接受的盐,其为通式(I)所示的化合物:式(I)中,A表示苯环、噻吩环或异噻唑环,R1相同或不同,表示卤素原子或C1-C3烷基,R2表示氢原子或C1-C6烷基,p表示0~5的整数,V表示CR3或氮原子,式中,R3表示氢原子、氨基、硝基或C1-C3烷氧基,X表示卤素原子。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其为通式(Ia)所示的化合物:式(Ia)中,R1相同或不同,表示卤素原子或C1-C3烷基,R2表示氢原子或C1-C6烷基,p表示0~5的整数,V表示CH或氮原子,X表示卤素原子。3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐,在通式(Ia)中,基团:选自由以下的基团组成的组:4.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐,在通式(Ia)中,基团:选自由以下的基团组成的组:5.(RS)-1-{4’-[5-溴-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(R)-1-[4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(邻甲苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯-4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(R)-1-{4-[5-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)吡啶-2-基]苯基}环丙烷羧酸、(R)-1-[4’-(5-氟-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(邻甲苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[3-({[1-(3,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[3-({[1-(2,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯-4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(RS)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯-2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(2,4,5-三氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸或它们药学上可接受的盐。6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,在通式(I)中,V表示CR3或氮原子,式中,R3表示氢原子、氨基、硝基或C1-C3烷氧基,其中,A表示苯环时,V不为CH或氮原子。7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐,其为通式(Ib)所示的化合物:式(Ib)中,R1相同或不同,表示卤素原子或C1-C3烷基,R2表示氢原子或C1-C6烷基,p表示0~5的整数,X表示卤素原子。8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐,在通式(Ib)中,基团:选自由以下的基团组成的组:9.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐,在通式(Ib)中,基团:选自由以下的基团组成的组:10.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐,其选自由下述物质组成的组:(R)-1-[4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(邻甲苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯-5-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯-4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(5-氟-2-甲基苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氟-2-甲基苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(R)-1-[4’-(5-氟-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(3-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-...
【专利技术属性】
技术研发人员:岩瀬德明,西田洋,奥土诚,伊藤雅章,河野繁行,的山正明,牛山茂,冈成荣治,松永博文,西川显治,木村富美夫,
申请(专利权)人:宇部兴产株式会社,
类型:发明
国别省市:日本;JP
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