2-（三卤代乙酰基）-3-（取代氨基）-2-丙烯酸酯的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种新的方便的制备２－（三卤代乙酰基）－３－（取代氨基）－２－丙烯酸酯及其衍生物的一步合成方法，该方法是在有机酸的存在下带有三卤代乙酰基取代的羰基化合物与缩醛反应完成的。生成的丙烯酸酯是在医药和农药方面有广泛应用的三卤代甲基取代的杂环化合物合成的有用的中间体。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

Method for preparing 2- (three halogenated acetyl) -3- (substituted amino) -2- acrylate

The present invention provides a convenient preparation of 2 - (three haloacetyl) - 3 - (substituted amino) - one step synthesis method of 2 acrylate and its derivatives, the method is complete and acetalization of carbonyl compounds in the presence of organic acid with three halogenated acetyl substituted. The resulting acrylates are useful intermediates for the synthesis of three halogenated, methyl substituted heterocyclic compounds that are widely used in pharmaceuticals and pesticides.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新的简单的制备2-(三卤代乙酰基)-3-(取代氨基)-2-丙烯酸酯及其衍生物的一步合成法。这些化合物是在医药和农业方面有广泛应用的三卤代甲基取代的杂环化合物合成的有用的中间体。N，N-二甲基氨基衍生物是有机合成中有用的中间体，例如，Burnett等在Heterocycles(杂环学)，45(1997)和Kralj等在J.Heterocyclic Chem.(杂环化学杂志)，34，247(1997)中发表的文章。特别是，β-羰基酯的N，N-二甲基氨基亚甲基衍生物(1)已经应用在取代杂环化合物的合成中，大多数的这类化合物在药物和农业方面有重要作用，例如，Gelin等在Synthesis(合成)，566(1983)和Mosti等在Farmaco，47，427(1992)上发表的文章。 Ra＝烷基、链烯基、芳香基Rb＝烷基三氟甲基(CF3)可以大大改善它所取代的化合物的理化性质及其生物活性，详见Banks等编辑的“有机氟化物化学，原理和应用”，Plenum Press，New York，NY(1994)和Welch等编辑的“生物有机化学中的氟”John Wiley and Sons，New York，NY(1991)。因此，可获得的三氟乙酰乙酸乙酯(3)的N，N-二甲基氨基衍生物(2)是在医药和农药方面有广泛应用的三氟甲基取代的杂环化合物合成的简单且非常关键的中间体。 二甲基甲酰胺(DMF)缩醛在合成有机化学中有重要作用，其中一个作用就是生成具有活性烷基位置的N，N-二甲基氨基亚甲基衍生物，例如，Abdulla等Tetrahedron(四面体)，35，1675(1975)。所以，按照路线1，乙酰乙酸乙酯会立即在活化的亚甲基处与DMF的二甲缩醛反应生成N，N-二甲基氨基亚甲基衍生物且产率很好，见Beck等杂环化学杂志，24，693(1987)。路线1 虽然不同的β-羰基酯的N，N-二甲基氨基亚甲基衍生物已经有文献报道，但用三氟乙酰乙酸乙酯(3)制备此类衍生物还未取得成功。事实上，有报道(3)与DMF的缩醛生成的不是所需的产物2，见文献Beck等杂环化学杂志，24，739(1987)。因此，对于合成具有生物活性的三氟甲基取代的杂环化合物有用的化合物(2)还没有被合成出来，也没有商品可买。 专利技术人发现根据通常的一步反应由三氟乙酰乙酸乙酯与DMF的缩醛制备2-(三氟乙酰基)-3-(N，N-二甲基氨基)-2-丙烯酸乙酯(2)的令人惊奇的反应条件。特别是发现在一种有机酸例如醋酸的存在下，通过三氟乙酰乙酸乙酯与DMF的缩醛反应得到化合物2具有很好的产率(61-85％)。不受理论限制，该反应条件的成功基于抑制了通过乙醇副产物进攻而造成的三氟乙酰基从化合物2上的丢失。当没有有机酸存在时，在所有条件下生成3-(N，N-二甲基氨基)-2-丙烯酸乙酯(4)的主要产物。所有结果见路线2路线2 从Beck等所报道的结果来看本专利技术的结果非常令人吃惊，参看上文，Beck等人是在催化量的对甲苯磺酸的存在下试图用三氟甲基乙酰乙酸乙酯与DMF的二甲缩醛反应制备(2)。结果反应生成的是3-(N，N-二甲基氨基)-2-丙烯酸乙酯(4)，产率为75％。这可能是因为甲醇副产物进一步与目标化合物(2)反应生成了不需要的产物和三氟乙酰甲酯。唯一的一条生成三氟乙酰乙酸乙酯的N，N-二烷基氨基亚甲基衍生物的路线见文献报道，Bartnik，等Tet.Letters 33，8751(1996)。他们制备了2-(三氟乙酰基)-3-(N，N-二异丙基氨基)-2-丙烯酸乙酯(6)，合成见路线3。路线3 该路线不是通过β-羰基酯/DMF缩醛的一步反应完成的，而是两步反应，先将羰基酯在Vilsmeier的条件下转变成氯代丙烯醛(5)，然后该中间体与二异丙基胺反应得到6。本专利技术的方法避免了使用POCl3所带来的问题以及所产生的亚磷和氯副产物的后处理。而且，由于本专利技术的方法是一步反应，因此反应就可以在一个反应容器中在多产且经济的条件下进行。因此，本专利技术提供了一种通过在一种有机酸和一种可选择的溶剂存在下式(II)的三卤代乙酰基化合物与式(III)的缩醛反应生成式(I)的化合物的方法， 其中A是氧原子或硫原子；B是R，OR，N(R)2或SR，其中R是氢原子、烷基、卤代烷基、链烯基、链炔基、苯基或最多带有三个取代基的苯基，其中取代基独立地选自卤素、烷基和卤代烷基，苯烷基或者苯环上最多带有三个取代基的苯烷基，其中取代基独立地选自卤素、烷基和卤代烷基；R1和R2为烷基或链烯基、或者与它们连接的氮原子一起形成4-吗啉基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基、1-吡咯基或1-咪唑基；R3和R4为烷基、环烷基、苯甲基、苯乙基、或者与它们连接的氧原子一起形成1，3-二氧六环-2-基、1，3-二氧戊环-2-基或苯并-1，3-二氧戊环-2-基(catech-2-yl)；X是氟或氯；有机酸是甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、甲苯甲酸或苯乙酸。在本专利技术中，烷基指的是(C1-C6)直链烷基，例如，但不仅限于，甲基、乙基、正丙基、正丁基和正己基，或者是(C3-C6)支链烷基，例如，但不仅限于，异丙基、异丁基、二级丁基、特丁基、新戊基、异戊基和α-甲基新戊基；环烷基指的是(C5-C6)环烷基，例如，环戊基和环己基；链烯烃指的是(C3-C6)直链烯基，如包括烯丙基、2-丁烯基；链炔烃指的是(C3-C6)直链炔基，如包括炔丙基、2-丁炔基；卤素是氟、氯、溴、碘；卤代烷基是一个或多个卤素取代的(C1-C6)直链烷基或支链烷基，例如，三氟甲基、全氟乙基和2，2，2-三氟乙基；苯烷基是苯(C1-C4)烷基如，苯甲基和苯乙基。在本专利技术优选的实施方案中A是氧原子；B是R，OR，其中R是氢原子、(C1-C4)烷基、(C3-C4)链烯基、(C3-C4)链炔基、苯基或最多带有三个取代基的苯基，其中取代基独立地选自氟、氯、(C1-C2)烷基和(C1-C2)卤代烷基，苯(C1-C2)烷基或者苯环上最多带有三个取代基的苯(C1-C2)烷基，其中取代基独立地选自氟、氯、(C1-C2)烷基和(C1-C2)卤代烷基；R1和R2为(C1-C4)烷基或(C3-C4)链烯基、或者与它们连接的氮原子一起形成4-吗啉基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基、1-吡咯基或1-咪唑基；R3和R4为(C1-C4)烷基、(C5-C6)环烷基、苯甲基、苯乙基、或者与它们连接的氧原子一起形成1，3-二氧六环-2-基、1，3-二氧戊环-2-基或苯并-1，3-二氧戊环-2-基；X是氟或氯；有机酸是甲酸、乙酸、丙酸、或苯乙酸。在本专利技术更为优选的实施方案中A是氧原子；B是OR，其中R是(C1-C2)烷基、(C3-C4)链烯基、(C3-C4)链炔基、苯基、苯(C1-C2)烷基；R1和R2为(C1-C4)烷基或(C3-C4)链烯基、或者与它们连接的氮原子一起形成4-吗啉基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基、1-吡咯基或1-咪唑基；R3和R4为(C1-C4)烷基、环己基、苯甲基、或者与它们连接的氧原子一起形成1，3-二氧戊环-2-基；X是氟；有机酸是乙酸、丙酸或苯乙酸。在本专利技术更进一步优选的实施方案中，A是氧原子；B是OR本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）化合物方法，该方法是在一种有机酸和一种可选择的溶剂存在下，式（Ⅱ）的三卤代乙酰基化合物与式（Ⅲ）的缩醛反应生成式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊其中：Ａ是氧原子或硫原子；Ｂ是Ｒ，ＯＲ，Ｎ（Ｒ）↓［２］或ＳＲ，其中Ｒ是氢 原子、烷基、卤代烷基、链烯基、链炔基、苯基、或最多带有三个取代基的苯基，其中取代基独立地选自卤素、烷基和卤代烷基，苯烷基或者苯环上最多带有三个取代基的苯烷基，其中取代基独立地选自卤素、烷基和卤代烷基；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］为烷基或链烯基 、或者与它们连接的氮原子一起形成４－吗啉基、１－哌啶基、１－吡咯烷基、４－硫代吗啉基、１－吡咯基或１－咪唑基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］为烷基、环烷基、苯甲基、苯乙基、或者与它们连接的氧原子一起形成１，３－二氧六环－２－基、１，３－二氧戊环 －２－基或苯并－１，３－二氧戊环－２－基（ｃａｔｅｃｈ－２－ｙｌ）；Ｘ是氟或氯；有机酸是甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、甲苯甲酸或苯乙酸。

【技术特征摘要】
US 1998-11-10 60/1077961.一种制备式(I)化合物方法，该方法是在一种有机酸和一种可选择的溶剂存在下，式(II)的三卤代乙酰基化合物与式(III)的缩醛反应生成式(I)的化合物其中A是氧原子或硫原子；B是R，OR，N(R)2或SR，其中R是氢原子、烷基、卤代烷基、链烯基、链炔基、苯基、或最多带有三个取代基的苯基，其中取代基独立地选自卤素、烷基和卤代烷基，苯烷基或者苯环上最多带有三个取代基的苯烷基，其中取代基独立地选自卤素、烷基和卤代烷基；R1和R2为烷基或链烯基、或者与它们连接的氮原子一起形成4-吗啉基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基、1-吡咯基或1-咪唑基；R3和R4为烷基、环烷基、苯甲基、苯乙基、或者与它们连接的氧原子一起形成1，3-二氧六环-2-基、1，3-二氧戊环-2-基或苯并-1，3-二氧戊环-2-基(catech-2-yl)；X是氟或氯；有机酸是甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、甲苯甲酸或苯乙酸。2.权利要求1的方法，其中A是氧原子；B是R或OR，其中R是氢原子、(C1-C4)烷基、(C3-C4)链烯基、(C3-C4)链炔基、苯基、或最多带有三个取代基的苯基，其中取代基独立地选自氟、氯、(C1-C2)烷基和(C1-C2)卤代烷基，苯(C1-C2)烷基或者苯环上最多带有三个取代基的苯(C1-C2)烷基，其中取代基独立地选自氟、氯、(C1-C2)烷基和(C1-C2)卤代烷基；R1和R2为(C1-C4)烷基或(C3-C4)链烯基、或者与它们连接的氮原子一起形成4-吗啉基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基、1-吡咯基或1-咪唑基；R3和R4为(C1-C4)烷基、环(C5-C6)烷基、苯甲基、苯乙基、或者与它们连接的氧原子一起形成1，3-二氧六环-2-基、1，3-二氧戊环-2-基或苯并-1，3-二氧戊环-2-基；X是氟或氯；有机酸是甲酸、乙酸、丙酸或苯乙酸。3.权利要求2的方法，其中A是氧原子；B...

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得奥塞季马，
申请(专利权)人：陶氏益农有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]