本发明专利技术公开了具有β分泌酶抑制功能的化合物，制备该化合物的方法及其用途。本发明专利技术化合物，结构如式I、式II或式II所示。式I结构中，X为S或NH；R1选自氢、硝基；R2、R4相同或不同，各自分别选自氢、卤素、硝基、取代芳基；R3选自氢、硝基、氨基、1到4个碳的直链、支链烷基及取代烷基、1到4个碳的烷氨基或烷氧基、1到4个碳的烷酰胺基；R分别位于苯环的2位或3位或4位，选自氢、1到4个碳的直链、支链烷基及取代烷基、1到4个碳的烷氨基或烷氧基，1到4个碳的烷酰胺基。式II结构中，R选自不同取代芳基。式III结构中，R选自氢、氰基。实验证明，本发明专利技术的化合物具有较好的β分泌酶抑制活性，作为β分泌酶抑制剂将具有广阔的应用价值。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物及其制备方法与应用，特别是涉及具有β分泌酶抑制功能的 化合物及其制备方法与应用。属于医药化学领域。
技术介绍
老年痴呆症（Senile dementia)是一种严重的进行性神经退行性脑部疾病，临床 上主要表现为进行性认知功能障碍，并伴随日常生活行为障碍和进行性的行为紊乱，患者 晚期出现卧床不起、失禁等症状，严重影响老年人的生存质量，同时还给社会带来沉重的负 担。老年痴呆主要包括阿尔茨海默病（Alzheimer' s disease, AD)、血管性痴呆（VasculPh dementia, VD)、二者的混合型以及其他型。其中AD是老年痴呆最为常见的形式，占70%左 右。病理学研究发现，阿尔茨海默病的特征性病变是颅内神经纤维缠结（NeurofibrillPhy Tangle, NFT)和老年斑（Senile plaque)的大量生成，发病机理十分复杂。有实验证明，患 者脑内β淀粉样蛋白（i3_amyl〇id，Ai3)的生成、聚集和沉积，以及进而所导致的神经元死 亡，是AD的主要病理机制。其他多种促进AD发生与发展的理化因素，如金属离子失稳态、 氧化性损伤和自由基的形成、线粒体功能失调、蛋白过度磷酸化等，均是通过促进A β的生 成、聚集和沉淀，或直接促进神经元的死亡而参与AD病理过程的。 在病理条件下，Αβ由人体内存在的一种天然I型膜整合糖蛋白β-淀粉样肽前 体蛋白（Pamyloid precursor protein, ΑΡΡ)依次经β-分泌酶和γ -分泌酶水解生成。 设计抑制剂对β -分泌酶或Y -分泌酶进行抑制，可以减少A β的生成，从而实现对AD的 治疗。由于Y-分泌酶在生理性途径中也起到重要作用，而β-分泌酶的作用较为单一，并 且处于APP病理性代谢途径的上游地位，故β -分泌酶的抑制剂被认为是颇具前景的抗AD 药物。 β -分泌酶属于天冬氨酸蛋白酶家族，主要存在于大脑的神经元的高尔基体和内 含体等酸性小室内。与胃蛋白酶等典型的天冬氨酸蛋白酶一样，具有大量的β_片层结构， 以两个互相靠近的关键天冬氨酸催化残基对底物肽链进行水解。现有的β_分泌酶抑制剂 按结构分为肽类、拟肽类、以及非肽类小分子抑制剂三大类。肽类β_分泌酶抑制剂都是从 天然底物瑞典变异型APP出发，经过水解位点的过渡态等排体置换和对侧链氨基酸的替换 修饰得到的，一般长度在5到8个氨基酸之间。肽类抑制剂大多具有很好的抑酶活性，但由 于分子量较大且极性较高，药动学性质较差，无法透过血脑屏障，且过多的肽键也严重影响 化合物的代谢稳定性，因而成药前景渺茫。拟肽类β -分泌酶抑制剂则是在肽类β -分泌酶 抑制剂基础上，保留与关键催化残基作用的过渡态电子等排体，在其余部分进行较大的结 构修饰，尤其是对肽骨架的修饰而得到的。拟肽类抑制剂的结构类型较为多样，包括间苯二 酰胺类、异烟酰胺类、环脲类、大环类、三环类等，它们的药动学性质较肽类抑制剂普遍有所 提高，很多抑制剂显示了较好的细胞活性。非肽类β_分泌酶抑制剂跟肽类和拟肽类抑制 齐?相比，具有较小的分子量和重原子数、较少或不含酰胺键，更容易满足"类药五原则"，成 药前景也更为良好。另外，非肽类小分子抑制剂先导化合物的来源相较于拟肽类抑制剂更 为丰富，而高通量筛选技术（HTS)、分子片段筛选技术、计算机虚拟筛选技术的运用，大大加 快了新型抑制剂的研发速度。至今已有一大批具有较高活性的非肽类抑制剂被报道，根据 与关键催化残基Asp32和Asp228作用的核心官能团不同，其化学结构可分为氨基咪唑类、 苯二氮卓类、氨基乙内酰脲类、二氨基吡啶类、螺旋哌啶亚胺乙内酰脲类、酰基胍类等等。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种结构新颖的具有β -分泌酶抑制功能的化合物及其制 备方法。 本专利技术所提供的具有β -分泌酶抑制功能的三种化合物或其药学上接受的盐，化 合物结构分别如式I、式π或式II所示；【主权项】1. 式I、式II或式III结构的化合物或其药学上接受的盐：式I结构中，X为S或NH; 札选自氢或硝基； R2、R4相同或不同，各自分别选自氢、卤素、硝基或取代芳基； R3选自氢、硝基、氨基、1到4个碳的直链、支链烷基及取代烷基、1到4个碳的烷氨基或 烷氧基或1到4个碳的烷酰胺基； R位于苯环的2位或3位或4位，选自氢、1到4个碳的直链、支链烷基及取代烷基、1到 4个碳的烷氨基或烷氧基或1到4个碳的烷酰胺基； 式Π 结构中， R选自不同的取代芳基； 式III结构中， R选自氢或氰基。2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上接受的盐，其特征在于： 式I结构中，X选自S或NH，R1选自氢或硝基；R2、R4相同或不同，各自分别选自氢、氟、 氯、溴、碘、硝基或2-氟吡啶-3-基；R3选自氢、硝基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁 基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧 基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1，1-二甲基乙氧基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、 丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基或异丁酰 胺基；R选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙 基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1，1_二甲 基乙氧基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、甲酰 胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、异丁酰胺基、三氟甲基或三氟甲氧基； 式Π 结构中，R为6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基、4-氨基-6-羟基嘧啶-2-基或5-氨 基-1，3, 4-噻二唑-2-基； 式III结构中，R选自氢或氰基。3. 根据权利要求2所述的化合物或其药学上接受的盐，其特征在于所述化合物为 N- (4- (4-氨基-3, 5-二氯苯基）-IH-咪唑-2-基）-2- ((5-氰基-4- (3-甲氧基苯基）-6-氧 代-1，6-二氢啼陡-2-基）硫代）-乙酰胺。4. 制备权利要求1所述的化合物或其药学上接受的盐的方法，其特征在于所述的式I 结构的化合物的制备方法，包括如下步骤： 1) 直接购买或经式IV结构的化合物与液溴反应，得到式V结构的化合物； 2) 式V结构的化合物与硫脲反应，得到式VI结构的化合物； 3. R2为溴取代的式VI结构的化合物与芳基硼酸偶联，通过Suzuki反应，得到R 2为取 代芳基的式VI结构的化合物； 4) 式VI结构的化合物与氯乙酰氯发生酰化反应，得到式VII结构的化合物； 5) 式VIII结构的化合物与硫脲、氰基乙酸乙酯在碳酸钾条件下缩合，得到式IX结构的 化合物； 6) 式VII结构的化合物与式IX结构的化合物在氢氧化钾条件下发生亲核取代反应，得 到X为S的式I结构的化合物； 7) 式V结构的化合物与乙酰胍反应，得到式X结构的化合物； 8) 式X结构的化合物在硫酸或盐酸条件下水解，再与氯乙酰氯发生酰化反应，得到式 XI结构的化合物； 9) 式XI结构的化合物与式IX结构的化合物在氢氧化钾条件下发生亲核取代反应，得 到X为本文档来自技高网...
【技术保护点】
式I、式II或式III结构的化合物或其药学上接受的盐：式I结构中，X为S或NH；R1选自氢或硝基；R2、R4相同或不同，各自分别选自氢、卤素、硝基或取代芳基；R3选自氢、硝基、氨基、1到4个碳的直链、支链烷基及取代烷基、1到4个碳的烷氨基或烷氧基或1到4个碳的烷酰胺基；R位于苯环的2位或3位或4位，选自氢、1到4个碳的直链、支链烷基及取代烷基、1到4个碳的烷氨基或烷氧基或1到4个碳的烷酰胺基；式II结构中，R选自不同的取代芳基；式III结构中，R选自氢或氰基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：徐萍，牛彦，闫钢，许凤荣，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京;11
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