一种孟鲁斯特中间体的制备方法技术

技术编号:11856651 阅读:66 留言:0更新日期:2015-08-11 03:27
本发明专利技术涉及一种孟鲁斯特中间体的制备方法,化合物1在酮还原酶、氢供体、辅酶和辅因子的作用下发生还原反应生成所述的孟鲁斯特中间体,所述的还原反应在pH为7.5~8.5的缓冲溶液中进行,反应温度为40℃~50℃,其中,所述的氢供体为异丙醇,所述的辅因子为镁离子。本发明专利技术可以以99%的转化率得到孟鲁斯特中间体,且光学纯度达到99.4%ee,与传统方法相比减少了反应步骤,降低了格氏试剂的使用,从而使本方法更适合规模化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物制药和生物化工
,具体涉及一种孟鲁斯特中间体的制备 方法。
技术介绍
孟鲁司特是一种选择性白三烯受体拮抗剂(LTRA),其结构式为【主权项】1. ,其特征在于:化合物1在酮还原酶、氢供体、辅 酶和辅因子的作用下发生还原反应生成所述的孟鲁斯特中间体,所述的还原反应在PH为 7. 5~8. 5的缓冲溶液中进行,反应温度为40°C ~50°C,其中,所述的氢供体为异丙醇,所述的 辅因子为镁离子, 所述的化合物1的结构式为:2. 根据权利要求1所述的孟鲁斯特中间体的制备方法,其特征在于:所述的辅酶为 NADP03. 根据权利要求1所述的孟鲁斯特中间体的制备方法,其特征在于:所述的酮还原酶 为购自苏州汉酶生物技术有限公司的牌号为EW012的酮还原酶。4. 根据权利要求1所述的孟鲁斯特中间体的制备方法,其特征在于:在起始反应体系 中,所述的化合物1的浓度为0.09~0. 12g/mL,所述的酮还原酶、所述的辅酶、所述的辅因 子、所述的化合物1的质量比为〇. 018~0. 022:0. 0018~0. 0022:0. 0038~0. 0042:1,所述的异 丙醇的投料体积为反应体系总体积的52%~58%。5. 根据权利要求1所述的孟鲁斯特中间体的制备方法,其特征在于:所述的缓冲溶液 为三乙醇胺盐酸缓冲溶液。6. 根据权利要求5所述的孟鲁斯特中间体的制备方法,其特征在于:所述的缓冲溶液 的摩尔浓度为 〇· 09 mol/ L ~0· I lmol/L,pH 为 7. 9~8. 1。7. 根据权利要求1所述的孟鲁斯特中间体的制备方法,其特征在于:所述的化合物1 通过步骤(1)和步骤(2)合成: 步骤(1)、将邻溴苯甲酸甲酯和甲基氯化镁加入有机溶剂中,在-8°C ~-3°C下反应2h ~4h,然后加入乙酸溶液淬灭反应后,经洗涤干燥得到邻溴苯异丙醇; 步骤(2)、将所述的邻溴苯异丙醇和化合物2在二甲基甲酰胺、N,N-二环己基甲 胺、三邻甲苯基膦和二氯二氨合钯的存在下,在95°C~105°C下反应,反应完成后降温至 45 °C ~55 °C,经洗涤析出所述的化合物1, 其中,所述的化合物2的结构式为:8. 根据权利要求7所述的孟鲁斯特中间体的制备方法,其特征在于:在起始反应体系 中,所述的邻溴苯甲酸甲酯和所述的甲基氯化镁的物质的量比为1:1. 9~2. 2,所述的邻溴苯 甲酸甲酯的摩尔浓度为I. 9~2. 2mol/L〇9. 根据权利要求7所述的孟鲁斯特中间体的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述 的有机溶剂为二氯甲烷。10. 根据权利要求7所述的孟鲁斯特中间体的制备方法,其特征在于:在起始反应体 系中,所述的邻溴苯异丙醇、所述的化合物2、所述的三邻甲苯基膦、所述的二氯二氨合钯的 质量比为42~45 :60~65:0.9~1.1:1,所述的二甲基甲酰胺和所述的乂^二环己基甲胺的体 积比为3~5:1,所述的邻溴苯异丙醇的浓度为0. 15~0. 2g/mL。【专利摘要】本专利技术涉及,化合物1在酮还原酶、氢供体、辅酶和辅因子的作用下发生还原反应生成所述的孟鲁斯特中间体,所述的还原反应在pH为7.5~8.5的缓冲溶液中进行,反应温度为40℃~50℃,其中,所述的氢供体为异丙醇,所述的辅因子为镁离子。本专利技术可以以99%的转化率得到孟鲁斯特中间体,且光学纯度达到99.4%ee,与传统方法相比减少了反应步骤,降低了格氏试剂的使用,从而使本方法更适合规模化生产。【IPC分类】C07D215-18, C12P17-12【公开号】CN104745652【申请号】CN201510131434【专利技术人】陶军华, 乐庸堂, 蒋相军 【申请人】苏州汉酶生物技术有限公司【公开日】2015年7月1日【申请日】2015年3月25日本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种孟鲁斯特中间体的制备方法,其特征在于:化合物1在酮还原酶、氢供体、辅酶和辅因子的作用下发生还原反应生成所述的孟鲁斯特中间体,所述的还原反应在pH为7.5~8.5的缓冲溶液中进行,反应温度为40℃~50℃,其中,所述的氢供体为异丙醇,所述的辅因子为镁离子,所述的化合物1的结构式为:;所述的孟鲁斯特中间体的结构式为:。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:陶军华乐庸堂蒋相军
申请(专利权)人:苏州汉酶生物技术有限公司
类型:发明
国别省市:江苏;32

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