一种化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种结构式I的1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物，其中R＝芳基。本发明专利技术还提供所述化合物的制备方法及其在制备阿戈美拉汀中的应用。本发明专利技术提供的经结构式I的1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物合成阿戈美拉汀的方法，条件温和，生产成本更低，产率更高，反应终产物中的杂质更少，更适宜工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种化合物及其制备方法和应用本申请是申请号为201410037415.6，申请日为2014年1月26日，专利技术名称为“一种1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物及其制备方法和应用”的中国专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种新的1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
阿戈美拉汀(Agomelatine)，结构式如VI所示，是世界上第一个褪黑素受体激动剂，也是5-羟色胺受体拮抗剂，主要用于抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟，是精神疾病类“重磅炸弹”级的药物。已经公开的阿戈美拉汀的合成路线较多，虽然起始原料不同，但大多最后涉及结构式V的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，经过氢化还原，再乙酰化即可得到阿戈美拉汀，如中国专利技术专利申请(公开号CN101041629A)公开的阿戈美拉汀的合成方法。因此，(7-甲氧基-1-萘基)乙腈是阿戈美拉汀合成的关键中间体。关于(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法，有多篇专利文献报道。常见方法如下：方法一：CN101772484A法国Servier公司在其专利文件中公开了一种(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法，即以(7-甲氧基-1-萘基)甲酸为原料经还原、卤代、再与氰化钾反应得到。该专利反应步骤多，操作复杂，造价高；反应中需使用二氯亚砜、氰化钾等毒性高的原料，不利于环境及操作人员的安全性。方法二：EP0447285该专利文件公开了以7-甲氧基四氢萘酮为起始原料，通过六个反应步骤合成(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的方法。反应步骤长，总收率低，第一步反应用溴乙酸乙酯，反应收率很低，对环境污染较大。另外反应需采用高压催化氢化，反应时间长，对设备要求高，安全性差，难以转化为工业化生产。方法三：CN102336686A中国科学院上海药物研究所于2010年申请的专利技术专利申请中公开了由7-甲氧基-1-萘满酮通过Wittig反应及芳构化反应得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。该方法由Wittig反应所得产物经过“一锅煮”即可得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。但是通过实际实验发现该方法难以实现，所得反应产物产量低，杂质多，并不适用于工业生产。考虑到现有技术的不足，以及阿戈美拉汀的良好市场前景，降低关键中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制造成本，研制出安全、有效可工业化生产的方法具有重要的意义。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种新的1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物，其在温和条件下即可转化成阿戈美拉汀关键中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，进而合成阿戈美拉汀。以所述的1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物应用于阿戈美拉汀的合成，具有反应步骤短、反应条件温和、收率高、产品质量好、生产成本低等优点。为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用了如下的技术方案：一种结构式I的1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物，其中R＝苯基，卤代苯基或硝基苯基。本专利技术的另一个目的，在于提供上述1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物的制备方法，包括：(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈在芳构化试剂存在下，与有机酸A反应，生成结构式I的化合物；其中，(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈包括结构式II的顺式(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈和/或结构式III的反式(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈，所述有机酸A为一元芳香羧酸。优选的，所述芳构化试剂与(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈的摩尔比为0.5:1～10:1；更优选的，所述芳构化试剂与(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈的摩尔比为0.5:1～3:1；进一步优选的，所述芳构化试剂与(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈的摩尔比为1:1～1.5:1。优选的，上述芳构化试剂为二氯二氰基苯醌。优选的，所述一元芳香羧酸选自苯甲酸，卤代苯甲酸和硝基苯甲酸中的一种。优选的，上述反应的反应温度为-20～150℃；更优选的，反应温度为0～50℃。上述反应中的(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈优选通过如下方法制备：结构式IV的7-甲氧基-1-萘满酮，醇钠催化下，在质子溶剂中与Wittig试剂反应，反应结束后纯化或不纯化，即得。优选的，所述Wittig试剂选自氰甲基磷酸二乙酯、氰甲基磷酸二甲酯或亚甲基三苯基膦，更优选为氰甲基磷酸二乙酯。优选的，所述醇钠与7-甲氧基-1-萘满酮的摩尔比为1:1～3:1。优选的，所述醇钠选自甲醇钠或乙醇钠；更优选甲醇钠。优选的，所述质子溶剂选自甲醇，乙醇，或异丙醇。优选的，所述质子溶剂的用量与7-甲氧基-1-萘满酮的质量体积比为1:1～1:10倍。优选的，反应温度为-20～80℃，更优选的，反应温度为-15～30℃。本专利技术还有一个目的在于提供所述的1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物在制备阿戈美拉汀中的应用。上述的应用，具体是指：所述1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物在有机酸B存在下，反应得到结构式V的阿戈美拉汀关键中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，优选的，所述有机酸B选自甲酸，乙酸，丙酸，正丁酸和异丁酸中的一种或几种；更优选为乙酸。上述1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物与有机酸的反应，可以不加入有机溶剂，也可以在有机溶剂中进行。所述有机溶剂为常用的非质子溶剂，例如甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃等。本专利技术的另一个目的在于提供一种阿戈美拉汀的制备方法，包括如下步骤：通过上述的制备方法制备得到结构式I的1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物，纯化或不纯化，然后在有机酸B存在下，反应得到阿戈美拉汀的关键中间体，结构式V的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，其中，R如前述所定义。本专利技术涉及的反应路线如下所示：结构式IV的7-甲氧基-1-萘满酮与氰甲基磷酸二乙酯反应，生成的1-氰基亚甲基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘包括顺式和反式两种异构体，上述两种异构体无需分离，都可以作为合成结构式I的本专利技术所述1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物的原料。而结构式I的所述1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物，不经纯化，就可以直接在温和的条件下与有机酸B反应就可以得到高纯度的阿戈美拉汀关键中间体，结构式V的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(纯度>99％)。因此，本专利技术提供的经结构式I的1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物合成阿戈美拉汀的方法，条件温和，生产成本更低，产率更高，反应终产物的杂质更少，阿戈拉美汀纯度更高，更适宜工业化生产。当然，(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈除采用本专利技术所述的制备方法外，还可以采用如下方法(“Tetrahydronaphthalenicderi本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构式I的1‑氰基‑1‑(7‑甲氧基‑3,4‑二氢‑1‑萘基)甲醇酯类化合物，其中R＝苯基，卤代苯基或硝基苯基。

【技术特征摘要】
1.一种结构式I的1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物，其中R＝苯基，卤代苯基或硝基苯基。2.权利要求1所述的1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物的制备方法，包括：(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈在芳构化试剂存在下，与有机酸A反应，生成结构式I的化合物；其中，(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈为结构式II的顺式(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈和/或结构式III的反式(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈，所述有机酸A选自苯甲酸，卤代苯甲酸和硝基苯甲酸中的一种。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述芳构化试剂与(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈的摩尔比为0.5:1～10:1。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述芳构化试剂与(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈的摩尔比为0.5:1～3:1。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述芳构化试剂与(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈的摩尔比为1:1～1.5:1。6.根据权利要求2至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述芳构化试剂为二氯二氰基...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋慧纲，徐烘材，汪峰，刘云，
申请(专利权)人：江西同和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江西;36