一种阿帕他酮关键中间体的制备方法及其应用技术

本发明专利技术提供一种结构式III的阿帕他酮中间体的制备方法，结构式VI的3,5

【技术实现步骤摘要】
一种阿帕他酮关键中间体的制备方法及其应用


[0001]本专利技术属于有机化学领域，具体涉及一种阿帕他酮关键中间体及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]阿帕他酮(Apabetalone，CAS：1044870
‑
39
‑
4)，化学名：2
‑
[4
‑
(2
‑
羟基乙氧基)
‑
3,5
‑
二甲基苯基]‑
5,7
‑
二甲氧基喹唑啉
‑
4(3H)
‑
酮，是由Resverlogix公司开发的治疗动脉粥样硬化、急性冠脉综合征等心血管疾病的候选药物。阿帕他酮的分子结构如式I所示：
[0003][0004]现有技术中，阿帕他酮的制备方法包括分别制备关键中间体2
‑
氨基
‑
4,6
‑
二甲氧基苯甲酰胺或2
‑
溴
‑
4,6
‑
二甲氧基苯甲酰胺和中间体4
‑
(2
‑
羟基乙氧基)
‑
3,5
‑
二甲基苯甲醛，然后将两者缩合再氧化，得到阿帕他酮。
[0005]美国专利US20080188467披露了以下方法：第一步，以3,5
‑
二甲氧基苯胺为原料，在乙醚中先和氯化氢气体反应制备3,5
‑
二甲氧基苯胺盐酸盐，然后与草酰氯在170℃的温度下反应制备4,6
‑
二甲氧基靛红；第二步，40％氢氧化钠水溶液中与双氧水反应，再用硫代硫酸钠淬灭，乙酸酸化得2
‑
氨基
‑
4,6
‑
二甲氧基苯甲酸；第三步，EDCI、HOBt、N
‑
甲基吗啉、氨水存在下在四氢呋喃中反应得到2
‑
氨基
‑
4,6
‑
二甲氧基苯甲酰胺；第四步，在DMF中缩合成环后经碘氧化，柱纯化后以总收率9.5％得到阿帕他酮。反应路线如下所示：
[0006][0007]此路线反应条件较为苛刻，在第一步和第三步分别需要大量且持续通入氯化氢气体和氨气，且第一步反应温度高达170℃；第二步在65
‑
70℃下加入大量双氧水反应；以上步骤不利于环保、不利于安全生产。第四步用碘氧化，不仅价格昂贵，还致使4
‑
(2
‑
羟基乙氧基)
‑
3,5
‑
二甲基苯甲醛中的羟基需要用TBDMS(叔丁基二甲基氯硅烷)保护以防止被氧化，另外，产物需要柱层析提纯，生产效率低。该路线4步总收率仅为9.5％，原子经济性差，不适
合工业化生产。
[0008]公开号CN108218798A的中国专利技术专利申请披露阿帕他酮的制备方法：第一步，以3,5
‑
二甲氧基溴苯为原料，在三氯氧磷和DMF作用下引入醛基得到2
‑
溴
‑
4,6
‑
二甲氧基苯甲醛；第二步，与亚氯酸钠、磷酸二氢钠反应将醛基氧化得到2
‑
溴
‑
4,6
‑
二甲氧基苯甲酸；第三步，在EDCI，HOBt，N
‑
甲基吗啉、四氢呋喃中与氨缩合得到2
‑
溴
‑
4,6
‑
二甲氧基苯甲酰胺；第四步，与经TBDMS保护的4
‑
(2
‑
羟基乙氧基)
‑
3,5
‑
二甲基苯甲醛在溴化亚铜、碳酸铯、L
‑
脯氨酸、DMSO和氨水中，于100℃温度下封管缩合、空气氧化，之后再经柱层析纯化得到阿帕他酮，4步总收率14.4％。
[0009][0010]该方法需要使用大量有毒、腐蚀性强的三氯氧磷，不利于安全生产，另外，后处理困难，产生的废水量大，不利于环保；第二步使用大量的亚氯酸钠，后处理困难，废水量大；最后一步反应需要封管，不利于安全生产，而且阿帕他酮需要用柱层析提纯，操作繁琐，不利于工业化生产；另外，由于包含氧化反应，羟基需要用TBDMS进行保护。
[0011]上述两种方法在两个关键中间体缩合构建阿帕他酮中的碳氮双键时，都采用了氧化反应，都要对羟基进行保护，都使用了昂贵及危险的试剂，产率低，杂质多，单步收率仅为39％和48％。因此，这两种方法的总收率都不高，不适于工业化生产。

技术实现思路

[0012]为了克服现有技术的不足，本专利技术提供一种结构式III的阿帕他酮关键中间体N
‑
烷氧基
‑
(2
‑
氨基
‑
4,6
‑
二甲氧基)苯甲酰胺及其制备方法以及在制备阿帕他酮的中应用。本专利技术提供的N
‑
烷氧基
‑
(2
‑
氨基
‑
4,6
‑
二甲氧基)苯甲酰胺的制备方法，反应温和，选择性高，得到的产物纯度高、收率高，不需要使用柱层析分离，非常适合于工业化生产。通过本专利技术提供的结构式III的阿帕他酮中间体，不需要使用氧化反应，且羟基不需要保护，可以非常简便的制备阿帕他酮。
[0013]为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用了如下的技术方案：
[0014]一种制备结构式III的阿帕他酮中间体的方法，
[0015][0016]其中，R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或苄基；
[0017]所述方法以结构式VI的3,5
‑
二甲氧基苯胺为起始原料，包括如下步骤：
[0018]步骤1，在碱存在下，结构式VI的3,5
‑
二甲氧基苯胺与酰化试剂I反应，得到结构式V的化合物，所述酰化试剂I选自乙酸酐、甲酸乙酸混酐和结构式B
‑
1的化合物中的一种，
[0019][0020]其中，R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、苯基、对硝基苯基或对氰基苯基；
[0021]步骤2，步骤1得到的结构式V的化合物和结构式B
‑
2的酰化试剂II反应，得到结构式IV的化合物，
[0022][0023]其中，R2选自三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或对硝基苄基；
[0024]步骤3，在碱存在下，步骤2得到的结构式IV的化合物与结构式B
‑
3的化合物反应，得到结构式III的化合物，
[0025][0026]其中，R3如前所定义。
[0027]上述结构式III的阿帕他酮的中间体的制备方法的反应路线如下所示：
[0028]优选地，R3选自氢或甲基。
[0029]优选地，R1选自甲基。
[0030]优选地，R2选自三氟甲基或三氯甲基。
[0031]优选地，所述步骤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种结构式III的阿帕他酮中间体的制备方法，其中，R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或苄基；所述方法以结构式VI的3,5
‑
二甲氧基苯胺为起始原料，包括如下步骤：步骤1，在碱存在下，结构式VI的3,5
‑
二甲氧基苯胺与酰化试剂I反应，得到结构式V的化合物，所述酰化试剂I选自乙酸酐、甲酸乙酸混酐和结构式B
‑
1的化合物中的一种，其中，R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、苯基、对硝基苯基或对氰基苯基；步骤2，步骤1得到的结构式V的化合物和结构式B
‑
2的酰化试剂II反应，得到结构式IV的化合物，其中，R2选自三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或对硝基苄基；步骤3，在碱存在下，步骤2得到的结构式IV的化合物与结构式B
‑
3的化合物反应，得到结构式III的化合物，其中，R3如前所定义。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R3选自氢或甲基；优选地，R1选自甲基；优选地，R2选自三氟甲基或三氯甲基。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，结构式VI的化合物与所述酰化试剂I的摩尔比为1:1
‑
1:2，更优选为1:1
‑
1:1.5；优选地，所述步骤1中，所述酰化试剂I选自乙酰氯或乙酸酐；
优选地，所述步骤1中，所述结构式VI的化合物与所述碱的摩尔比为1:1
‑
1:2，更优选为1:1
‑
1:1.5；优选地，所述步骤1中，所述碱选自三乙胺、三乙烯二胺、4
‑
二甲氨基吡啶、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或多种，更优选为三乙胺；优选地，所述步骤1中，反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈和丙酮中的一种或多种，更优选为二氯甲烷；优选地，所述步骤1的反应温度为
‑
10℃～40℃，更优选为15℃～25℃。4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，所述结构式V的化合物与所述酰化试剂II的摩尔比1:1
‑
1:2，更优选为1:1
‑
1:1.5；优选地，所述步骤2中，反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙腈、丙酮和甲苯中的一种或多种，更优选为二氯甲烷；优选地，所述步骤2的反应温度为
‑
15℃～60℃，更优选为30℃～50℃。5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，所述结构式IV的化合物和所述结构式B
‑
3的化合物的摩尔比为1:2
‑
1:5，更优选为1:2
‑
1:3；优选地，所述步骤3中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠和三乙胺中的一种或多种，更优选为碳酸钾或碳酸钠；优选地，所述步骤3中，所述结构式IV的化合物和所述碱的摩尔比为1:1
‑
1:4，更优选为1:1
‑
1:2；优选地，所述步骤3中，反应溶剂选自四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和1,4
‑
二氧六环中的一种或多种，更优选为四氢呋喃；优选地，所述步骤3的反应温度为20℃～100℃，更优选为60℃～80℃。6.一种结构式III的阿帕他酮中间体的制备方法，其中，R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或苄基，优选为氢或甲基；所述制备方法以结构式VI的3,5
‑
二甲氧基苯胺为起始原料，包括如下步骤：步骤A...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨峰，黄伟平，周立勇，朱高翔，叶四明，
申请(专利权)人：江西同和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：