4-溴或4-碘苯基氨基苯氧肟酸衍生物及其作为MEK抑制剂的用途制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术公开了式（Ⅰ）的苯基氨基苯氧肟酸衍生物，其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］是氢或烷基等取代基，其中Ｒ↓［７］是氢或有机基团，该化合物是ＭＥＫ的强抑制剂，可有效地治疗癌症和其它增殖性疾病如牛皮癣和再狭窄。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供一些邻氨基苯甲酸化合物的异羟肟酸衍生物，这些化合物可抑制某些参与增殖性疾病如癌症和再狭窄的双重特异性激酶。
技术介绍
增殖性疾病是由细胞内信号传导系统或某些蛋白质的信号传导机制的缺陷引起的。例如，癌症通常是由这些信号蛋白的一系列缺陷引起的，而这些缺陷是由于这些蛋白的内在活性或其细胞浓度的改变所引起的。细胞可以产生与其自身受体结合的生长因子，导致形成自分泌环路，连续地刺激增殖。细胞内信号蛋白的突变或过度表达可导致在细胞内产生假的有丝分裂信号。最常见的突变发生在编码被称为Ras的蛋白质的基因上，该蛋白是一种G-蛋白，当其与GTP结合时被激活，当与GDP结合时则失活。上述的生长因子受体以及许多其它致有丝分裂的受体，当被激活时，可导致Ras从GDP-结合状态转变成GTP-结合状态。该信号对于大部分细胞类型的增殖是绝对必要的。该信号系统中的缺陷、特别是Ras.GTP复合物灭活的缺陷在癌症中很常见，该缺陷导致Ras下的信号级联长期被激活。激活的Ras可引起丝氨酸/苏氨酸激酶级联的激活。已知在其自身的激活中需要活性Ras.GTP的一组激酶之一是Raf家族。这些激酶可激活MEK，MEK又可激活MAP激酶。MAP激酶被促分裂原激活似乎是增殖所必需的，该激酶的组成性激活足以引起细胞转化。下游Ras信号传导的阻断，例如通过使用显性失活的Raf-1蛋白质引起的，可以完全抑制有丝分裂作用，无论该有丝分裂作用是由细胞表面受体引起的还是由致癌的Ras突变体引起的。虽然Ras本身不是蛋白质激酶，但其参与Raf和其它激酶的激活，最为可能的是通过磷酸化作用机制。一旦被激活，Raf和其它激酶便可将MEK在两个紧邻的丝氨酸残基(对于MEK-1是S218和S222)磷酸化，这对于MEK这种激酶的激活是必需的。MEK接着又可以将MAP激酶在酪氨酸(Y185)和苏氨酸(T183)残基上磷酸化，所述酪氨酸(Y185)和苏氨酸(T183)间只隔一个氨基酸。该双重磷酸化作用可使MAP激酶的活性增强至少100倍，此时该激酶可以催化大量蛋白质、包括多种转录因子和其它激酶的磷酸化。在这些MAP激酶磷酸化作用中，有许多是对靶蛋白的促分裂性激活，无论该靶蛋白是另一种激酶、是转录因子还是其它细胞蛋白。MEK还可以被除Raf-1之外的许多其它激酶激活，包括MEKK，其本身似乎是一个信号整合激酶。就目前所知，MEK对MAP激酶的磷酸化是高度特异性的。事实上，目前还没有发现除MAP激酶之外的其它MEK的底物，并且MEK不会磷酸化基于MAP激酶磷酸化序列的肽，甚至不会磷酸化变性的MAP激酶。此外，似乎MEK在磷酸化MAP激酶之前与其紧密结合，表明MEK对MAP激酶的磷酸化作用可能事先需要两种蛋白之间强有力的相互作用。这种要求以及MEK的不寻常的特异性均表明在其作用机制上与其它蛋白激酶有很大的差异，因此可能发现特异性的MEK抑制剂，该抑制剂可能通过变构机制而不是通过常见的阻断ATP结合位点来起作用。本专利技术提供了作为MEK激酶活性的高度特异性抑制剂的化合物。在酶试验以及完整细胞中，这些化合物均可抑制MEK对MAP激酶的磷酸化作用，从而在Ras级联已被激活的细胞内阻止了MAP激酶的激活。该酶抑制作用的结果包括某些细胞类型的已转化表型的逆转，这是通过转化了的细胞以不依赖于贴壁的方式生长的能力以及某些转化了的细胞系不依赖于外部促分裂剂增殖的能力测得的。本专利技术的化合物是苯基氨基苯氧肟酸衍生物，其中的苯环在4-位被溴或碘取代。美国专利5,155,110公开了多种用作抗炎剂的灭酸衍生物，包括某些苯基氨基苯氧肟酸衍生物。该文献没有记载本专利技术的化合物或其激酶抑制活性。专利技术概述本专利技术提供4-溴和4-碘苯基氨基苯氧肟酸衍生物，这些化合物是激酶抑制剂，因此可用于治疗增殖性疾病如癌症、牛皮癣和再狭窄。该化合物如式I所定义 其中R1是氢、羟基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、三氟甲基或CN；R2是氢；R3、R4和R5彼此独立地是氢、羟基、卤素、三氟甲基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、硝基、CN或(O或NH)m-(CH2)n-R9，其中R9是氢、羟基、CO2H或NR10R11；n是0-4；m是0或1；R10和R11彼此独立地是氢或C1-C8烷基，或与它们所连接的氮合在一起形成3-10元的环，所述环选择性地含有一个、两个或三个选自O、S、NH或N-C1-C8烷基的其它杂原子；R6是氢、C1-C8烷基、C(＝O)-C1-C8烷基、芳基、芳烷基或C3-C10环烷基；R7是氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C3-C10(环烷基或选择性含有选自O、S或NR9的杂原子的环烷基)；或者R6和R7与它们所连接的N-O合在一起形成5-10元的环，环中选择性地含有一个、两个或三个选自O、S或NR10R11的其它杂原子；其中，前述的烷基、链烯基和链炔基均可以是未取代的或被环烷基(或选择性含有选自O、S或NR9的杂原子的环烷基)、芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基所取代。优选的化合物具有式II的结构 其中R1、R3、R4、R5、R6和R7如上所定义。特别优选其中R1是甲基或卤素、R3、R4和R5是卤素如氟或溴的化合物。另一组优选的化合物具有式III的结构 其中R1、R3、R4、R5和R7如上所定义。首选的化合物是其中R1是甲基或卤素如F、Br、Cl和I，R3是氢或卤素如氟，R4是卤素如氟，R5是氢或卤素如氟或溴的化合物。所述化合物具有下式的结构 本专利技术所提供的具体化合物包括3，4，5-三氟-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-氯-3，4-二氟-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-4-硝基-苯甲酰胺；3，4，5-三氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-苯甲酰胺；2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-4-硝基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-羟基-苯甲酰胺；5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-溴-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-4-甲基-苯甲酰胺；2-(2-溴-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-羟基-苯甲酰胺；2-(2-溴-4-碘-苯基氨基)-5-氯-3，4-二氟-N-羟基-苯甲酰胺；2-(2-溴-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-4-硝基-苯甲酰胺；4-氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-氟-N-羟基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-苯甲酰胺；2-(2-溴-4-碘-苯基氨基)-4-氟-N-羟基-苯甲酰胺；2-(2-溴-4-碘-苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物＊＊＊其中：Ｒ↓［１］是氢、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、卤素、三氟甲基或ＣＮ；Ｒ↓［２］是氢；Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］彼此独立地是氢、羟基、卤素、三氟甲基、Ｃ↓［１ ］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、硝基、ＣＮ或（Ｏ或ＮＨ）↓［ｍ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｒ↓［９］，其中Ｒ↓［９］是氢、羟基、ＣＯ↓［２］Ｈ或ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］；ｎ是０－４；ｍ是０或１；Ｒ↓［１０］ 和Ｒ↓［１１］彼此独立地是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，或与它们所连接的氮合在一起形成３－１０元的环，所述环选择性地含有一个、两个或三个选自Ｏ、Ｓ、ＮＨ或Ｎ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基的其它杂原子；Ｒ↓［６］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８ ］烷基、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、芳基、芳烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基；Ｒ↓［７］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］链炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］（环烷基或选择 含有选自Ｏ、Ｓ或ＮＲ↓［９］的杂原子的环烷基）；其中，前述的烷基、链烯基和链炔基均可以是未取代的或被环烷基（或选择性含有选自Ｏ、Ｓ或ＮＲ↓［９］的杂原子的环烷基）、芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基所取代；或者Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］与它们所 连接的Ｎ－Ｏ合在一起形成５－１０元的环，环中选择性地含有一个、两个或三个选自Ｏ、Ｓ或ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］的其它杂原子。...

【技术特征摘要】
US 1997-7-1 60/051,4401.式I化合物其中R1是氢、羟基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、三氟甲基或CN；R2是氢；R3、R4和R5彼此独立地是氢、羟基、卤素、三氟甲基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、硝基、CN或(O或NH)m-(CH2)n-R9，其中R9是氢、羟基、CO2H或NR10R11；n是0-4；m是0或1；R10和R11彼此独立地是氢或C1-C8烷基，或与它们所连接的氮合在一起形成3-10元的环，所述环选择性地含有一个、两个或三个选自O、S、NH或N-C1-C8烷基的其它杂原子；R6是氢、C1-C8烷基、C(＝O)-C1-C8烷基、芳基、芳烷基或C3-C10环烷基；R7是氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C3-C10(环烷基或选择性含有选自O、S或NR9的杂原子的环烷基)；其中，前述的烷基、链烯基和链炔基均可以是未取代的或被环烷基(或选择性含有选自O、S或NR9的杂原子的环烷基)、芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基所取代；或者R6和R7与它们所连接的N-O合在一起形成5-10元的环，环中选择性地含有一个、两个或三个选自O、S或NR10R11的其它杂原子。2.权利要求1的化合物，其中R1是C1-C8烷基或卤素。3.权利要求2的化合物，其中R6是氢。4.权利要求3的化合物，其中R1是是甲基。5.权利要求4的化合物，具有下式的结构6.权利要求5的化合物，其中R4是氟，R3和R5是氢。7.权利要求6的化合物，所述化合物是4-氟-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(甲氧基)苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(丙-2-炔氧基)-苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-苯氧基乙氧基)-苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-噻吩基甲氧基)-苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(丙-2-烯氧基)-苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(环戊氧基)-苯甲酰胺；4-氟-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-异丙基-苯甲酰胺；和4-氟-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺。8.权利要求5的化合物，其中R3和R4是氟，R5是氢。9.权利要求8的化合物，所述化合物选自3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-呋喃基甲氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-乙氧基苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(丁-2-烯氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(1-甲基丙-2-炔氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-苯基丙-2-炔氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-甲基-5-苯基戊-2-烯-4-炔氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(丙-2-炔氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(丙氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(环丁氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-噻吩基甲氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-甲基-丙-2-烯氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-苯氧基乙氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(丁-2-烯氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(丁-3-炔氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(环戊氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-(2-氟苯基)-丙-2-炔氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丁基甲氧基-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-苯甲酰胺；和3，4-二氟-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-苯甲酰胺。10.权利要求5的化合物，其中R3和R4是氟，R5是溴。11.权利要求10的化合物，所述化合物是5-溴-3，4-二氟-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(正丙氧基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-N-(呋喃-3-基甲氧基)-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯甲酰胺；5-溴-N-(丁-2烯氧基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯甲酰胺；5-溴-N-丁氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-甲基-丁-2-烯氧基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-甲基-戊-2-烯-4-炔氧基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苄基)-N-[5-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔氧基]-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(丙-2-炔氧基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(噻吩-2-基甲氧基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(吡啶-3-基甲氧基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-(2-氟苯基)-丙-2-炔氧基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(乙氧基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(异丙氧基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(丁-3-炔氧基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰胺；5-溴-N-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3，4-二氟-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-异丁氧基-苯甲酰胺；5-溴-N-环己基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-溴-N-环戊基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-溴-N-环丁基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-(2-二甲基氨基乙氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺一盐酸盐；5-溴-N-(2-二甲基氨基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-苯甲酰胺；和5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺。12.权利要求5的化合物，其中R3和R4是氢，R5是卤素。13.权利要求12的化合物，所述化合物是5-氯-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-苯甲酰胺；5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺；4-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-苯基甲氧基苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-苯基甲氧基苯甲酰胺；5-氟-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-碘-2-(4-碘-2...

【专利技术属性】
技术研发人员：SD巴瑞特，AJ布里德吉斯，AM多赫提，DT杜德莱，AR萨尔提尔，H泰克勒，
申请(专利权)人：沃尼尔朗伯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]