一种制造技术

本发明专利技术涉及药物中间体技术领域，提供了一种

【技术实现步骤摘要】
一种Resmetirom关键中间体III的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物中间体
，尤其涉及一种
Resmetirom
关键中间体
III
的制备方法
。

技术介绍

[0002]Resmetirom(
中文名称瑞司美替罗，
CAS
：
920509
‑
32
‑
6)
是由
Madrigal Pharmaceuticals
研发的选择性甲状腺激素受体
‑
β
激动剂，可用于治疗非酒精性脂肪肝炎，
2022
年
12
月，原研公司
Madrigal
宣布
Resmetirom
的关键
III
期临床试验达到积极顶线结果
。2022
年7月，
Resmetirom
向美国
FDA
提出了上市申请，获批上市后，
Resmetirom
将成为全球首款上市的非酒精性脂肪性肝炎治疗药物
。
[0003]Resmetirom
的分子结构如式
I
所示：
[0004][0005]专利
WO2007009913
和
CN112707892A
公布了
Resmetirom
制备方法，合成路线一如下：
[0006][0007]该合成路线将化合物
D
与异丁酸在硝酸银和过硫酸铵的作用下生成化合物
C
，产率
67
％；化合物
C
与
2,6
‑
二氯
‑4‑
氨基苯酚经过取代反应以
53
％的收率制备出化合物
B
；化合物
B
水解后得到化合物
III
，产率
50
％；化合物
III
经重氮反应后与化合物
A
加成再双键移位，以
56
％的产率生成化合物
II
；最后化合物
II
关环得到化合物
I
，产率
50
％
。
[0008]专利
WO2014043706、CN105008335
公布了
Resmetirom
的另一种制备方法，合成路线二如下：
[0009][0010]该合成路线将化合物
D
与
2,6
‑
二氯
‑4‑
氨基苯酚在碳酸铯存在下经过取代反应制备化合物
VII
；化合物
VII
和苯甲酸酐反应得到氨基保护的化合物
VI
‑
1c
；化合物
VI
‑
1c
水解得到化合物
V
‑
1C
；这三步反应总收率
74
％；化合物
V
‑
1C
和异丙烯基溴化镁
(3.5
当量
)
在氯化锂
(3
当量
)
存在下经加成反应得到化合物
F
；化合物
F
经碱水解和双键位移反应得到化合物
III
，纯度
87.6
％；化合物
III
经重氮反应
、
双键位移反应
、
关环反应得到化合物
I。
[0011]从以上路线可以发现，化合物
III
是合成
Resmetirom
的一个关键中间体，但是，合成路线一中在合成化合物
III
时，每一步收率都较低，第一步用到硝酸银，价格昂贵，而且化合物
C
为油状物，不好提纯；路线二中使用的碳酸铯
、
异丙基溴化镁
、
氯化锂价格昂贵，且异丙基溴化镁和氯化锂使用量大，造成大量的固废和废液，不利于环保；最后，路线一和路线二都使用到了
2,6
‑
二氯
‑4‑
氨基苯酚，其化学性质不稳定，很容易被氧化，给纯化带来困难
。
因此，目前亟待开发一种收率高
、
成本低
、
易于提纯
、
环保性较好的制备
Resmetirom
关键中间体
III
的方法
。

技术实现思路

[0012]有鉴于此，本专利技术提供了一种
Resmetirom
关键中间体
III
的制备方法
。
本专利技术利用式
V
所示结构化合物和式
E
所示结构的化合物制备关键中间体
III
，制备方法简单，成本低，收率高，且中间产物容易提纯，环保性好
。
[0013]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0014]一种
Resmetirom
关键中间体
III
的制备方法，包括以下步骤：
[0015]提供式
V
所示结构的化合物：
[0016][0017]式
V
中：
R1为
H
或氨基保护基，所述氨基保护基的碳原子数为1～
10
；
R2为
H
或
[0018]当式
V
中
R1和
R2同时为
H
时，所述
Resmetirom
关键中间体
III
的制备方法包括以下步骤：
[0019](i)
将式
V
所示结构的化合物
、
式
E
所示结构的化合物
、
碱性化合物和有机溶剂混合进行加成
‑
消除
‑
双键移位反应，得到
Resmetirom
关键中间体
III
；所述
Resmetirom
关键中间体
III
的结构式如式
III
所示；
[0020][0021]式
E
中：
R3为
‑
NO2、
‑
SO2Ph、
‑
SO2Me、
‑
CN、
‑
CF3或
‑
CCl3；
[0022]当式
V
中
R1和
R2不同时为
H
时，所述<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种
Resmetirom
关键中间体
III
的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：提供式
V
所示结构的化合物：式
V
中：
R1为
H
或氨基保护基，所述氨基保护基的碳原子数为1～
10
；
R2为
H
或当式
V
中
R1和
R2同时为
H
时，所述
Resmetirom
关键中间体
III
的制备方法包括以下步骤：
(i)
将式
V
所示结构的化合物
、
式
E
所示结构的化合物
、
碱性化合物和有机溶剂混合进行加成
‑
消除
‑
双键移位反应，得到
Resmetirom
关键中间体
III
；所述
Resmetirom
关键中间体
III
的结构式如式
III
所示；式
E
中：
R3为
‑
NO2、
‑
SO2Ph、
‑
SO2Me、
‑
CN、
‑
CF3或
‑
CCl3；当式
V
中
R1和
R2不同时为
H
时，所述
Resmetirom
关键中间体
III
的制备方法包括以下步骤：
(1)
将式
V
所示结构的化合物
、
式
E
所示结构的化合物
、
碱性化合物和有机溶剂混合进行加成
‑
消除
‑
双键移位反应，得到式
IV
所示结构的化合物；
(2)
通过脱保护反应，将所述式
IV
所示结构的化合物中的
R1和
/
或
R2基团脱除，得到所述
Resmetirom
关键中间体
III。2.
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氨基保护基为
t
‑
BuOCO
‑
、PhCO
‑
、CH3CO
‑
、CF3CO
‑
或
CCl3CO
‑
。3.
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤
(i)
和步骤
(1)
中，碱性化合物独立地为
DBU、1,1,3,3
‑
四甲基胍
、
氨基钠
、
叔丁醇钾
、
氢化钠
、
碳酸钾
、
碳酸钠
、KOH、NaOH
中的一种或几种；所述式
V
所示结构的化合物和碱性化合物的摩尔比独立地为
1:(0.5
～
10)
；所述步骤
(i)
和步骤
(1)
中，式
V
所示结构的化合物和式
E
所示结构的化合物的摩尔比独立地为
1:(1
～
5)
；所述步骤
(i)
和步骤
(1)
中，所述加成
‑
消除
‑
双键移位反应的温度独立地为0～
120℃
，
时间独立地为1～
50h。4.
根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，当式
IV
中
R1为
t
‑
BuOCO
‑
，
R2为
H
或时，或当式
IV
中
R1为
H、R2不为
H
时，所述步骤
(2)
中的脱保护反应为酸性脱保护反应，所述酸性脱保护反应使用的酸选自氯化氢乙醚溶液
、
氯化氢四氢呋喃溶液或氯化氢
1,4
‑
二氧六环溶液；所述酸性脱保护反应的温度为0～
100℃。5.
根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，当式
IV
中
R1不为
H
且不为
t
‑
BuOCO
‑
、R2为
H
时，所述步骤
(2)
中的脱保护反应为碱水解反应，所述碱水解反应使用的碱选自氢氧化钠或氢氧化钾；所述式
IV
结构的化合物与碱的摩尔比为
1:(2
～
10)
；所述碱水解反应的溶剂为有机溶剂
‑
水混合溶剂，所述有机溶剂
‑
水混合溶剂中的有机溶剂选自乙醇
、
甲醇
、
四氢呋喃
、1,4
‑
二氧六环和
DMSO
中的一种或几种
。6.
根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，当式
IV
中
R1、R2均不为
H
，且
R1不为
t
‑
BuOCO
‑
时，所述水解反应包括依次进行的酸性脱保护反应和碱水解反应；所述酸性脱保护反应使用的酸选自氯化氢乙醚溶液
、
氯化氢四氢呋喃溶液或氯化氢
1,4
‑
二氧六环溶液中的一种；所述酸性脱保护反应的温度为0～
100℃
；所述碱水解反应使用的碱选自氢氧化钠或氢氧化钾；所述式
IV
结构的化合物与碱的摩尔比为
1:(2
～
10)
；所述碱水解反应的溶剂为有机溶剂
‑
水混合溶剂，所述有机溶剂
‑
水混合溶剂中的有机溶剂选自乙醇
、
甲醇

【专利技术属性】
技术研发人员：杨峰，庞泽远，叶四明，吴望腾，朱高翔，
申请(专利权)人：江西同和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：