治疗和诊断黑素瘤制造技术

本发明专利技术公开了用于诊断和治疗黑素瘤的新的制剂以及方法。还公开了相关的阵列、试剂盒和筛选方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2012年8月13日提交的美国临时申请第61/682,339号和2013年3月14日提交的美国临时申请第61/784,057号的优先权。所述申请的内容通过引用以其整体合并于本文。
本专利技术涉及诊断和治疗迁移的癌症(migrating cancers)和黑素瘤。
技术介绍
黑素瘤是恶性肿瘤，由下表皮细胞中异常的黑色素细胞发展而来，并可通过血液和淋巴系统转移到体内远的位点。虽然仅占小于5％的皮肤癌病例，但是黑素瘤更加危险，并导致与皮肤癌相关的大多数死亡。全世界的黑素瘤的发病率以惊人的速度提高，美国男性终生黑素瘤发展的风险高达1/58(Jemal et al.,2008,CA:Cancer J.Clin.58:71-96)。全世界的恶性黑素瘤的死亡率也持续显著地提高。根据2006WHO报道，每年全世界出现大约48,000例与黑素瘤相关的死亡(Lucas et al.(2006)Environmental Burden of Disease Series.13.World Health Organization.ISBN 92-4-159440-3)。在美国，估计在2010年几乎70,000个人被诊断为黑素瘤，并且预期大约9,000人死于该疾病(美国癌症协会；www.cancer.org)。虽然一些常规癌症治疗方法已经用于治疗转移性的(metastatic)黑素瘤，但是它们无效。因此，转移性黑素瘤仍然是最难于治疗的癌症之一，并且是最令人畏惧的肿瘤之一。因此，需要用于黑素瘤的诊断和治疗的新制剂和方法。
技术实现思路
本专利技术通过提供诊断和治疗黑素瘤的制剂和方法而满足了上述需要。本专利技术至少部分地基于转移性黑素瘤中去调控的协同的miRNA-蛋白质网络的意外发现。该网络包括若干转移抑制因子和转移促进因子。在一个方面，本专利技术的特征为治疗癌症的方法，包括施予有此需要的受试者LXR激动剂，其中，所述LXR激动剂以足以提高ApoE的表达水平或活性水平至足以减缓所述癌症转移的扩散的量施予。另一方面，本专利技术的特征为治疗癌症的方法，包括施予足以治疗所述癌症的量的ApoE多肽给有此需要的受试者。另一方面，本专利技术的特征为减缓迁移的癌症的扩散的方法，包括施予LXR激动剂或ApoE多肽给有此需要的受试者。在任何上述方法的一些实施方式中，LXR激动剂为LXRβ激动剂。在某些实施方式中，LXR激动剂提高了ApoE的体外表达水平至少2.5倍。在某些实施方式中，LXRβ激动剂对于LXRβ的选择性超过LXRα。在其它实施方式中，LXRβ激动剂对LXRβ具有活性，所述活性比所述激动剂对LXRα的活性大至少2.5倍。在一些实施方式中，LXRβ激动剂对LXRβ具有活性，所述活性比所述激动剂对LXRα的活性大至少10倍。在进一步的实施方式中，LXRβ激动剂对LXRβ具有活性，所述活性比所述激动剂对LXRα的活性大至少100倍。在某些实施方式中，LXR激动剂对LXRβ具有活性，所述活性比激动剂对LXRα的活性大至少2.5倍。在一些实施方式中，迁移的癌症为转移的癌。所述转移的癌可包括呈现迁移细胞的迁移和/或侵入的细胞和/或包括呈现内皮募集和/或血管生成的细胞。在其它实施方式中，所述迁移的癌症为细胞迁移癌。在另一些其它实施方式中，所述细胞迁移癌为非转移的细胞迁移癌。所述迁移的癌症可为通过腹膜的、胸膜的、心包的表面或蜘蛛膜下腔的种植(seeding)而扩散的癌症。备选地，所述迁移的癌症可为通过淋巴系统扩散的癌症或通过血液扩散的癌症。在具体的实施方式中，所述迁移的癌症为非转移性细胞迁移癌的细胞迁移癌，例如卵巢癌、间皮瘤或原发性肺癌。在相关方面，本专利技术提供了抑制或减少癌的转移的方法，包括施予LXR激动剂或ApoE多肽。在另一方面，本专利技术提供了抑制癌干细胞或癌症起始细胞(cancer initiating cell)增殖或生长的方法，包括使所述细胞接触足以抑制所述细胞的增殖或生长的量的LXR激动剂或ApoE多肽。在另一方面，本专利技术提供了降低癌症的肿瘤种植(tumor seeding)的速度的方法，包括施予足以降低肿瘤种植的量的LXR激动剂或ApoE多肽给有此需要的受试者。在再一方面，本专利技术提供了减少或治疗癌的转移性结节形成的方法，包括施予足以治疗所述癌的转移性结节形成的量的LXR激动剂或ApoE多肽给有此需要的受试者。在其它实施方式中，所述癌症为乳腺癌、结肠癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、食管癌、前列腺癌、肉瘤或黑素瘤。在一些实施方式中，所述癌症为黑素瘤。在其它实施方式中，所述癌症为乳腺癌。在某些实施方式中，所述癌症为肾细胞癌。在另外的实施方式中，所述癌症为胰腺癌。在其它实施方式中，所述癌症为非小细胞肺癌。在一些实施方式中，所述癌症为结肠癌。在另外的实施方式中，所述癌症为卵巢癌。在其它实施方式中，所述癌症为耐药的癌症。在另外的实施方式中，所述癌症抗威罗菲尼、达卡巴嗪、CTLA4抑制剂、PD1抑制剂或PDL1抑制剂。在一些实施方式中，所述方法包括施予选自由具有化学式I-IV的任一个或化合物编号1～39的任一个的化合物或其药学上可接受的盐组成的列表的LXR激动剂。在一些实施方式中，所述LXR激动剂为化合物1或其药学上可接受的盐。在其它实施方式中，所述LXR激动剂为化合物2或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，所述LXR激动剂为化合物3或其药学上可接受的盐。在另外的实施方式中，所述LXR激动剂为化合物12或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述LXR激动剂为化合物25或其药学上可接受的盐。在其它实施方式中，所述LXR激动剂为化合物38或其药学上可接受的盐。在另外的实施方式中，所述LXR激动剂为化合物39或其药学上可接受的盐。所述方法可进一步包括施予抗增殖剂，其中，所述LXR激动剂和所述抗增殖剂以共同足以减缓迁移的癌症的进展的量施予。例如，所述LXR激动剂和所述抗增殖剂以共同有效地治疗所述受试者的量在28天内的每一天(例如21、14、10、7、5、4、3、2或1天内)或在24个小时(例如12、6、3、2或1小时；或伴随地)内施予。在一些实施方式中，所述方法包括施予ApoE多肽。所述ApoE多肽片段提高了LRP1或LRP8的活性水平或表达水平，并且/或者所述ApoE多肽可结合LRP1或LRP8，并且所述Apo本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗癌症的方法，包括施予LXR激动剂给有此需要的受试者，其中，所述LXR激动剂以足以提高ApoE的表达水平或活性水平至足以减缓所述癌症转移的扩散的量施予。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.08.13 US 61/682,339;2013.03.14 US 61/784,0571.一种治疗癌症的方法，包括施予LXR激动剂给有此需要的受试者，
其中，所述LXR激动剂以足以提高ApoE的表达水平或活性水平至足以减缓
所述癌症转移的扩散的量施予。
2.一种治疗癌症的方法，包括施予足以治疗所述癌症的量的ApoE多肽
给有此需要的受试者。
3.一种减缓迁移性癌症的扩散的方法，包括施予足以减缓所述迁移性癌
症的扩散的量的LXR激动剂或ApoE多肽给有此需要的受试者。
4.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其中，所述LXR激动剂为LXRβ
激动剂。
5.根据权利要求1～4任一项所述的方法，其中，所述LXR激动剂在体
外提高ApoE的表达水平至少2.5倍。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述LXRβ激动剂对LXRβ的
选择性超过对LXRα的选择性。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述LXRβ激动剂对LXRβ具
有活性，所述活性比所述激动剂对LXRα的活性高至少2.5倍。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中，所述LXRβ激动剂对LXRβ
具有活性，所述活性比所述激动剂对LXRα的活性高至少10倍。
9.根据权利要求6～8任一项所述的方法，其中，所述LXRβ激动剂对
LXRβ具有活性，所述活性比所述激动剂对LXRα的活性高至少100倍。
10.根据权利要求1～5任一项所述的方法，其中，所述LXR激动剂对
LXRβ具有活性，所述活性比所述激动剂对LXRα的活性高至少2.5倍。
11.根据权利要求4～10任一项所述的方法，其中，所述迁移性癌症为
转移癌。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述转移癌包括呈现迁移细胞
的迁移的细胞和/或侵袭的细胞。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中，所述转移癌包括呈现内
皮募集和/或血管生成的细胞。
14.根据权利要求4～11任一项所述的方法，其中，所述迁移性癌症通

\t过腹膜的、胸膜的、心包的表面或蜘蛛膜下腔的种植而扩散。
15.根据权利要求4～11任一项所述的方法，其中，所述迁移性癌症通
过淋巴系统扩散。
16.根据权利要求4～11任一项所述的方法，其中，所述迁移性癌症通
过血液扩散。
17.根据权利要求4～11任一项所述的方法，其中，所述迁移性癌症为
细胞迁移癌。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述细胞迁移癌为非转移性细
胞迁移癌。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述迁移性癌症为卵巢癌、间
皮瘤或原发性肺癌。
20.一种抑制癌干细胞或癌症起始细胞的增殖或生长的方法，包括使所
述细胞接触足以抑制所述细胞的增殖或生长的量的LXR激动剂或ApoE多
肽。
21.一种降低癌症的肿瘤种植速度的方法，包括施予足以降低肿瘤种植
的量的LXR激动剂或ApoE多肽给有此需要的受试者。
22.一种减小或治疗癌症的转移性结节形成的方法，包括施予足以治疗
癌症的所述转移性结节形成的量的LXR激动剂或ApoE多肽给有此需要的受
试者。
23.根据权利要求1～22任一项所述的方法，其中，所述癌症选自乳腺
癌、结肠癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、
食管癌、前列腺癌、肉瘤和黑素瘤。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述癌症为黑素瘤。
25.根据权利要求23所述的方法，其中，所述癌症为乳腺癌。
26.根据权利要求23所述的方法，其中，所述癌症为肾细胞癌。
27.根据权利要求23所述的方法，其中，所述癌症为胰腺癌。
28.根据权利要求23所述的方法，其中，所述癌症为非小细胞肺癌。
29.根据权利要求23所述的方法，其中，所述癌症为结肠癌。
30.根据权利要求23所述的方法，其中，所述癌症为卵巢癌。
31.根据权利要求1～30任一项所述的方法，其中，所述癌症为耐药的

\t癌症。
32.根据权利要求1～31任一项所述的方法，其中，所述癌症耐药于威
罗菲尼、达卡巴嗪、CTLA4抑制剂、BRAF抑制剂、MEK抑制剂、PD1抑
制剂或PDL1抑制剂。
33.根据权利要求1～32任一项所述的方法，其中，所述方法包括施予
选自以下的LXR激动剂：具有化学式I-IV的任一个或化合物编号1～39的
任一个的化合物或其药学上可接受的盐。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，所述LXR激动剂为化合物1
或其药学上可接受的盐。
35.根据权利要求33所述的方法，其中，所述LXR激动剂为化合物2
或其药学上可接受的盐。
36.根据权利要求33所述的方法，其中，所述LXR激动剂为化合物3
或其药学上可接受的盐。
37.根据权利要求33所述的方法，其中，所述LXR激动剂为化合物12
或其药学上可接受的盐。
38.根据权利要求33所述的方法，其中，所述LXR激动剂为化合物25
或其药学上可接受的盐。
39.根据权利要求33所述的方法，其中，所述LXR激动剂为化合物38
或其药学上可接受的盐。
40.根据权利要求33所述的方法，其中，所述LXR激动剂为化合物39
或其药学上可接受的盐。
41.根据权利要求1～32任一项所述的方法，其中，所述方法包括施予
ApoE多肽。
42.根据权利要求41所述的方法，其中，所述ApoE多肽提高了LRP1
或LRP8的活性水平或表达水平。
43.根据权利要求41或42所述的方法，其中，所述ApoE多肽结合到
LRP1、LRP8、ApoE2受体、LDL受体或VLDL受体。
44.根据权利要求41～43任一项所述的方法，其中，述ApoE多肽为ApoE
的受体结合区域(RBR)。
45.根据权利要求33～40任一项所述的方法，进一步包括施予抗增殖剂，

\t其中，所述LXR激动剂和所述抗增殖剂以共同足以减缓转移性癌症的进展的
量施予。
46.根据权利要求45所述的方法，其中，所述LXR激动剂和所述抗增
殖剂以共同有效地治疗所述受试者的量分别在28天内施予。
47.根据权利要求41～44任一项所述的方法，进一步包括施予抗增殖剂，
其中，所述ApoE多肽和所述抗增殖剂以共同足以减缓迁移性癌症的进展的
量施予。
48.根据权利要求47所述的方法，其中，所述ApoE多肽和所述抗增殖
剂以共同有效治疗所述受试者的量彼此在28天内施予。
49.一种治疗有此需要的受试者中的黑素瘤的方法，包括(a)提高所述
受试者中选自DNAJA4、ApoE、LRP1、LRP8、肝X受体(LXR)和miR-7
的转移抑制因子的表达水平或活性水平，或(b)降低所述受试者中选自
miR-199a-3p、miR-199a-5p、miR-1908和CTGF中的转移促进因子的表达水
平或活性水平。
50.根据权利要求49所述的方法，其中，所述黑素瘤为转移性的。
51.根据权利要求49或50所述的方法，其中，通过向所述受试者施予
下述一种或多种而进行所述提高的步骤：
(i)具有DNAJA4、ApoE、LRP1、LRP8或LXR的序列的多肽；
(ii)具有编码DNAJA4、ApoE、LR...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·塔瓦佐伊，N·G·潘奇瓦，
申请(专利权)人：洛克菲勒大学，
类型：发明
国别省市：美国;US