ＨＤＡＣ抑制剂用于治疗黑素瘤的用途制造技术

本发明专利技术涉及ＨＤＡＣ抑制剂、更尤其或其药学可接受盐在制备用于治疗黑素瘤的药物组合物中的用途；ＨＤＡＣ抑制剂或其药学可接受盐在治疗黑素瘤中的用途；治疗患有黑素瘤的温血动物、包括哺乳动物、尤其人类的方法，通过向需要该治疗的所述动物施用有效对抗所述疾病剂量的ＨＤＡＣ抑制剂或其药学可接受盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】HDAC抑制剂用于治疗黑素瘤的用途 专利
本专利技术涉及组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂或其药学可接受盐在制备 用于治疗黑素瘤的药物組合物中的用途；HDAC抑制剂或其药学可接受盐 治疗黑素瘤的用途；通过向所述需要此类治疗的动物施用有效对抗所述疾 病剂量的HDAC抑制剂或其药学可接受盐、治疗患有黑素瘤的温血动物包 括哺乳动物、尤其人类的方法。
技术介绍
黑素瘤是最严重类型的皮肤癌症。它起于被称为黑素细胞的皮肤细胞。 黑素细胞是制备黑色素的细胞，其赋予皮肤其颜色。黑色素还保护皮肤深 层以免太阳的有害紫外线(UV)。当人们在太阳光下消耗时间时，黑素细胞 产生更多的黑色素并使得皮肤变褐色。当皮肤暴露于其他形式的紫外光如 在晒黑间(tanningbooth)中时，这也会发生。如果皮肤接受过多的紫外光， 黑素细胞可能开始异常生长，变成癌性的。这种病症浮皮称为黑素瘤。因此， 需要开发新的治疗方法。专利技术概述如本文定义的式(I)化合物是HDAC抑制剂。组蛋白的可逆乙酰化是 基因表达的主要调节剂，其通过改变转录因子对DNA的可利用性发挥作 用。在正常细胞中，组蛋白脱乙酰酶(HDA)和組蛋白乙酰基转移酶一起控 制組蛋白的乙酰化水平以保持平衡。HAD抑制导致过乙酰化组蛋白的蓄 积，这导致多种细胞响应。令人惊讶的是，现已发现，HDAC抑制剂、尤其本文定义的式(I)化合 物可治疗黑素瘤。因此，本专利技术涉及HDAC抑制在制备用于治疗黑素瘤的药物中的用途。本专利技术还涉及HDAC抑制剂或其药学可接受盐治疗黑素瘤 的用途。本专利技术涉及通过向所述需要此类治疗的动物施用有效对抗所述疾 病剂量的HDAC抑制剂或其药学可接受盐、治疗患有黑素瘤的温血动物、 包括哺乳动物、尤其人类的方法。专利技术详述HDAC抑制剂4匕合物特别相关的用于本专利技术组合的HDAC抑制剂化合物为式(I)所述的异 羟肟酸盐化合物<formula>formula see original document page 8</formula>其中-.R，为H;卣素；或直链C广C6烷基，特别是甲基、乙基或正丙基，所 述甲基、乙基或正丙基取代基是未取代的或被以下关于烷基取代基描述的 一个或多个取代基取代；R2选自H; d-do烷基，优选d-C6烷基，例如甲基、乙基或 -CH2CH2-OH; C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；环 烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如卡基；杂芳 基烷基，例如吡咬基甲基；-(CH2)nC(0)R6; -(CH2)nOC(0)R6;氨基酰基； HON-C(O)-CH-C(R,)-芳基-烷基國；和-(CH2、R7;R3和R4是相同或不同的，且独立地为H; C广C6烷基；酰基；或酰基 氨基；或R3和R4与它们结合的碳一起代表C-0、 C-S或C-NRs;或R2与它结合的氮一起和R3与它结合的碳一起可形成C4-C9杂环烷基；杂芳基；多环杂芳基；非芳族多环杂环；或混合的芳基和非芳基多环杂环； Rs选自H; C广C6烷基；Q-C9环烷基；0<:9杂环烷基；酰基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡咬基甲基；芳族多环；8非芳族多环；混合的芳基和非芳基多环；多环杂芳基，非芳族多环杂环； 及混合的芳基和非芳基多环杂环；n、 n，、 112和113相同或不同且独立地选自0-6，当n，是l-6时，每个碳 原子可任选且独立地纟皮R3和/或R4取代；X和Y相同或不同且独立地选自H;卣素；C广C4烷基，如CH3和CF3; N02; C(O)R,; OR9; SR9; CN;和NR,oR,；R6选自H; d-C6烷基；CrC9环烷基；0<:9杂环烷基；环烷基烷基， 例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如节基及2-苯基乙烯基； 杂芳基烷基，例如吡咬基甲基；OR12;和NRbRm;R 选自OR15; SR15; S(0)R16; S02R17; NR13R14;和NR12S02R6;Rs选自H; OR15; NR13R14; C广C6烷基；CrC9环烷基；C4-C9杂环 烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；和杂芳基烷基，例如吡^ 甲基；R9选自d-Q烷基，例如CHb和CF3; C(O)-烷基，例如C(0)CH3; 和C(0)CF3;R10和R11相同或不同且独立地选自H; C广C4烷基；和-C(O)-烷基；R，2选自H; C广Q烷基；CrC9环烷基；OC9杂环烷基；(:4画<:9杂环 烷基烷基；芳基；混合的芳基和非芳基多环；杂芳基；芳基烷基，例如节 基；和杂芳基烷基，例如吡咬基甲基；Ri3和R相同或不同且独立地选自H; C广C6烷基；CrC9环烷基； CVC9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基垸基，例如千基；杂芳基烷基，例 如吡咬基甲基；氨基酰基；或Ru和R与它们结合的氮一起为CVC9杂环烷基；杂芳基；多环杂芳 基；非芳族多环杂环；或混合的芳基和非芳基多环杂环；R,5选自H; C广C6烷基；0<:9环烷基；CrC9杂环烷基；芳基；杂芳 基；芳基烷基；杂芳基烷基；和(CH2)mZRu;Rw选自d-C6烷基；CrC9环烷基；CVC9杂环烷基；芳基；杂芳基； 多环杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；和(CH2)mZRu;Rn选自C广C6烷基；CrC9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；芳族多环；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；多环杂芳基和NR13R14;m为选自0-6的整数；且Z选自O; NR13; S;和S(O)， 或其药学可接受盐。未取代的酌情表示没有取代基或唯一的取代基为氢。卤素取代基选自氟、氯、溴和碘，优选氟或氯。除非另外注明，烷基取代基包括直链和支链-CVC6烷基。合适的直链 和支链-d-C6烷基取代基的实例包括曱基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁 基、仲丁基、叔丁基等。除非另外注明，烷基取代基包括未取代的烷基和 被一个或多个合适取代基取代的烷基，所述取代基包括不饱和取代基，即 有一个或多个C-C双键或三键；酰基；环烷基；卤素；氧基烷基；烷基氨 基；氨基烷基；酰基氨基；和OR,s,例如烷氧基。烷基的优选取代基包括 卤素、羟基、烷氧基、氧基烷基、烷基M和M烷基。除非另外说明，环烷基取代基包括C3-C9环坑基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。除非另外注明，环烷基取代基包括未取代的环烷基和 被一个或多个合适取代基取代的环烷基，所述取代基包括CrC6烷基、囟 素、烃基、氩基烷基、氧基烷基、烷基氨基和OR^，如烷氧基。环烷基的 优选取代基包括卣素、羟基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基和氨基烷基。烷基和环烷基取代基的以上讨论也用于其它取代基的烷基部分，例如 但不限于烷氧基、烷基胺、烷基酮、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基磺酰基 和烷基酯取代基等。杂环烷基取代基包括3至9元脂肪族环，如4至7元脂肪族环，其含 有选自氮、硫、氧的1-3个杂原子。合适的杂环烷基取代基的实例包括吡 咯烷基、四氩咬喃基、四氢瘗汾基(tetrahydrothiofuranyl)、 p底^J^、哌唤 基、四氢吡喃基、吗啉代、1，3-二氮杂环庚烷(diazapane)、 1，4-二氮杂环庚 烷、1，4-氧氮杂环庚烷(oxazepane)和本文档来自技高网...

【技术保护点】
ＨＤＡＣ抑制剂在制备用于治疗黑素瘤的药物中的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-5-11 60/917,345;US 2007-5-16 60/938,2721.HDAC抑制剂在制备用于治疗黑素瘤的药物中的用途。2. 根据权利要求l的用途，其中HDAC抑制剂是式(I)化合物:<formula>formula see original document page 2</formula>其中R,为H;卣素；或直链Q-C6烷基，特别是曱基、乙基或正丙基，所 述甲基、乙基或正丙基取代基是未取代的或被以下关于烷基取代基描述的 一个或多个取代基取代；R2选自H; d-do烷基，优选C广C6烷基，例如甲基、乙基或 -CH2CH2-OH; C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；环 烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如节基；杂芳 基烷基，例如吡咬基甲基；-(CH2)nC(0)R6; -(CH2)nOC(0)R6;氨基酰基； HON-C(O)-CH-C(Ri)画芳基-烷基-;~(CH2)nR7;R3和R4是相同或不同的，且独立地为H; C广C6烷基；酰基；或酰基 #J^;或R3和R4与它们结合的碳一起代表C:0、 OS或C:NRs;或R2与它结合的氮一起和R3与它结合的碳一起可形成C4-C9杂环烷基；杂芳基；多环杂芳基；非芳族多环杂环；或混合的芳基和非芳基多环杂环； Rs选自H; C,-C6烷基；CrC9环烷基；0<:9杂环烷基；酰基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡梵基甲基；芳族多环；非芳族多环；混合的芳基及非芳基多环；多环杂芳基；非芳族多环杂环；及混合的芳基和非芳基多环杂环；n、 n,、 112和113相同或不同且独立地选自0-6，当m是l-6时，每个碳原子可任选且独立地纟皮R3和/或R4取代；X和Y相同或不同且独立地选自H;囟素；C广C4烷基，如CH3和CF3;N02; C(O)R,; OR9; SR9; CN;和NR函,；R6选自H; d-Ce烷基；0<:9环烷基；CrC9杂环烷基；环烷基烷基， 例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如节基和2-苯基乙烯基； 杂芳基浣基，例如吡^&甲基；OR12;和NR^R，4;Rz选自OR,5; SR1S; S(0)R16; S02R17; NR13R14;和NRuS02R6;Rs选自H; OR15; NR13R14; C广C6烷基；0<:9环烷基；C4-C9杂环 烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如千基；和杂芳基烷基，例如吡^ 甲基；R9选自C广C4烷基，例如CH3和CF3; C(O)-烷基，例如C(0)CH3; 和C(0)CF3;R,o和Ru相同或不同且独立地选自H; C广Q烷基；和-C(O)-烷基；R,2选自H; C广C6烷基；CrC9环烷基；CrC9杂环烷基；0<:9杂环 烷基烷基；芳基；混合的芳基和非芳基多环；杂芳基；芳基烷基，例如节 基；和杂芳基烷基，例如吡咬基甲基；Ri3和R相同或不同且独立地选自H; C广C6烷基；CrC9环烷基； CVC9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如千基；杂芳基烷基，例 如吡咬基甲基；氨基酰基；或Ru和R与它们结合的氮一起为CrC9杂环烷基；杂芳基；多环杂芳 基；非芳族多环杂环；或混合的芳基和非芳基多环杂环；R，s选自H; C广C6烷基；Q-C9环烷基；(:4-<:9杂环烷基；芳基；杂芳 基；芳基烷基；杂芳基烷基；和(CH2)mZR^;Rw选自d-C6烷基；Q-C9环烷基；CrC9杂环烷基；芳基；杂芳基； 多环杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；和(CH2)mZR^Rn选自C广C6烷基；Q-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；芳族多 环；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；多环杂芳基和NR13R14;m为选自0-6的整数；且Z选自O; NR13; S;和S(O)， 或其药学可接受盐。3.根据权利要求2的用途，其中式(I)化合物是具有式(III)的7V-羟基 -3-[4-[[2-(2-甲基-1//-吲咮-3-基)-乙基-氨基甲基苯基-2^2-丙烯酰胺<formula>formula see origina...

【专利技术属性】
技术研发人员：PW阿塔贾，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]