【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抗炎剂、组合物和用于治疗炎性疾病的方法。
技术介绍
1、炎性疾病，包括自身免疫性疾病，是涉及白细胞的异常活化和随后迁移到身体受影响部位的疾病。这些疾病包括范围广泛、影响数百万世界各地人民生活的疾病。虽然目前存在各种治疗方法，但许多方法有显著的副作用或不能非常有效地缓解症状。因此，存在用于治疗炎性疾病的抗炎剂的需要和用于识别和评估这些试剂的方法的需求。
2、长期以来认为免疫球蛋白(igg)通过其fc片段介导的相互作用介导既促炎又抗炎的活性。fc-fcyr相互作用负责免疫复合物和细胞毒抗体的促炎特性，而静脉内γ球蛋白(ivig)及其fc片段是抗炎的并且被广泛用于抑制炎性疾病。已经提出igg的糖基化对igg的细胞毒性和炎性潜能的调节是至关重要的。例如，已经表明ivig的抗炎活性是fc片段及其连接的聚糖(glycan)的性质，需要末端α.2,6唾液酸连接，表明免疫抑制对特定的多肽骨架和多糖结构的组合要求。(anthony,et al.,2008,science 320:373-376和wo 2007/117505)。
3、但是，ivig中只有一小群igg具有末端为α2,6唾液酸的聚糖(sfc)及抗炎活性。其结果是，为了在多种临床条件下抑制自身抗体触发的炎症，患者不得不以高剂量(1-2g/kg)服用ivig，以富集唾液酸化的igg，或以其他方式提高igg的唾液酸化水平(美国申请号20080206246和20090004179，以及nimmerjahn et al.annu rev immunol 26
4、本专利技术通过鉴定无唾液酸化的抗炎多肽解决并满足上述需求。
技术实现思路
1、本专利技术涉及一种制剂，例如多肽和抗体，和治疗炎性疾病(如自身免疫性疾病)的方法。
2、因此，本专利技术的一个方面的特征在于一种分离的多肽，其包括与igg fc区具有至少75％同一性(例如，介于75％和100％之间的任意数字，包括，例如70％、80％、85％、90％、95％、99％和100％)的修饰的序列。修饰的序列是没有唾液酸化的并且多肽具有高于亲本多肽的抗炎活性。亲本多肽可以包括igg fc区，例如下列seq id no：1的序列。在一些实施方案中，多肽具有结合dc-sign并结合hfcγriia或riib的活性。在一个实施方案中，分离的多肽具有以2×10-5m或更低的kd(即5.0×104m-1或更高的ka)结合hfcγriia或riib的活性。优选地，修饰的序列具有fa241突变。修饰的序列可以与seq id no：2具有至少75％同一性(例如，介于75％和100％之间的任意数字，包括，例如70％、80％、85％、90％、95％、99％和100％)。在一些实施例中，修饰的序列包括或基本上由seq id no：2组成。
3、在另一个方面，本专利技术提供制备具有抗炎活性的多肽的方法。除其它之外，方法包括提供具有igg fc区的序列的亲本多肽或编码亲本多肽的第一核酸序列；以及修饰亲本多肽以获得修饰的多肽，使得修饰的多肽没有唾液酸化并模拟igg fc区的唾液酸化形式的结构。修饰步骤可以通过修饰第一核酸序列以获得编码修饰的多肽的第二核酸而进行。本专利技术还提供通过上述方法制得的多肽。
4、在第三个方面，本专利技术特征在于包括编码上述多肽的序列的分离的核酸；包括核酸的表达载体；和包括核酸的宿主细胞。本专利技术特征还在于生产多肽的方法。方法包括在允许由核酸编码的多肽表达的条件下、在培养基中培养宿主细胞，并从所培养的细胞或细胞的培养基中纯化多肽。
5、在第四个方面，本专利技术特征在于一种药物制剂，其包括(i)上述多肽或核酸，以及(ii)药学上可接受的载体。
6、在第五个方面，本专利技术提供一种治疗炎性疾病的方法。方法包括给有需要的受试者施用治疗有效量的上述多肽或编码多肽的核酸。还提供多肽或核酸在制备治疗炎性疾病的药物中的用途。本专利技术特征还在于一种分离的多肽、核酸、表达载体、宿主细胞、组合物或用于治疗实质上如本专利技术所示和记载的炎性疾病的方法。
7、本专利技术的一个或多个实施方案的详细内容如下所示。本专利技术的其它特征、目的和优点在说明书和权利要求中将是显而易见的。
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1.一种分离的多肽，其由与SEQ ID NO：2至少95％同一的氨基酸序列组成，其中多肽的对应于SEQ ID NO：2的氨基酸残基32的氨基酸残基241(根据Kabat的EU索引编号)是丙氨酸(A)。
2.如权利要求1所述的分离的多肽，其中氨基酸序列与SEQ ID NO：2至少99％同一。
3.如权利要求1所述的分离的多肽，其中多肽具有SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列。
4.一种药物制剂，其包含(i)权利要求1-3任一项所述的分离的多肽，和(ii)药学上可接受的载体。
5.一种权利要求1-3任一项所述的分离的多肽在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
6.如权利要求5所述的用途，其中炎性疾病是自身免疫性疾病。
7.如权利要求5所述的用途，其中自身免疫性疾病是炎性肠病，炎性皮肤病，超敏性肺疾病，或急性或慢性炎性疾病。
8.如权利要求5所述的用途，其中炎性疾病是牛皮癣、类风湿关节炎、银屑病关节炎、多发性硬化症、狼疮、I型糖尿病、原发性胆汁性肝硬化、哮喘、急性呼吸窘迫综合症、爆发性肝炎、重症肌无力
9.如权利要求7所述的用途，其中炎性肠病是克罗恩病或溃疡性结肠炎。
10.如权利要求7所述的用途，其中炎性皮肤病是皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触皮炎、荨麻疹、坏死性血管炎、皮肤血管炎、超敏性血管炎、嗜酸细胞性肌炎、多发性肌炎、皮肤肌炎或嗜酸细胞性筋膜炎。
11.如权利要求7所述的用途，其中超敏性肺疾病是过敏性肺炎、嗜酸细胞性肺炎、迟发型过敏、间质性肺疾病(ILD)、特发性肺纤维化或类风湿关节炎相关的ILD。
12.如权利要求7所述的用途，其中急性和慢性炎性疾病是全身性过敏和超敏反应、移植排斥或移植物抗宿主病。
...【技术特征摘要】
1.一种分离的多肽，其由与seq id no：2至少95％同一的氨基酸序列组成，其中多肽的对应于seq id no：2的氨基酸残基32的氨基酸残基241(根据kabat的eu索引编号)是丙氨酸(a)。
2.如权利要求1所述的分离的多肽，其中氨基酸序列与seq id no：2至少99％同一。
3.如权利要求1所述的分离的多肽，其中多肽具有seq id no：2所示的氨基酸序列。
4.一种药物制剂，其包含(i)权利要求1-3任一项所述的分离的多肽，和(ii)药学上可接受的载体。
5.一种权利要求1-3任一项所述的分离的多肽在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
6.如权利要求5所述的用途，其中炎性疾病是自身免疫性疾病。
7.如权利要求5所述的用途，其中自身免疫性疾病是炎性肠病，炎性皮肤病，超敏性肺疾病，或急性或慢性炎性疾病。
8.如权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：杰夫瑞·V·华弗治，安德鲁·品洛狄克，
申请(专利权)人：洛克菲勒大学，
类型：发明
国别省市：
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