提供了一种方法，用于针对细胞增生性紊乱对个体进行治疗，该方法包括给予需要此类治疗的个体一个治疗有效量的化合物蝶芪，其中UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)活性被增加。在一个实施例中，可以通过给予蝶芪降低12-HETE水平。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
结合用于细胞增生性紊乱的治疗的方法，描述了用于使用有效量的蝶芪增加或诱导UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)活性的过程。描述了包含蝶芪的药物的和营养的配制品，适合对一个个体给予这些配制品，以便诱导UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)活性。
技术介绍
在II相代谢期间，通过内源分子的共价附接，致使内源的或外源的底物更亲水。II相代谢还称为共轭代谢，因为可以形成共轭部分，例如磺酸盐、葡糖醛酸盐、谷胱甘肽、甘氨酸盐、乙酸盐、和甲基化物。通常，身体使用II相代谢来增加底物分子的亲水性，这协助运输和消除共轭产物。由UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)家族的酶催化II相葡糖醛酸化反应。葡糖醛酸化反应的组成为:将葡萄糖醛酸基团从尿苷5’ - 二磷酸-葡糖醛酸(UDP-GA)转移至包含氧、氮、硫或羧基官能团的底物分子。UGT酶代表针对致癌物的致突变性以及异生物质与内源代谢中间物这二者的毒性的高反应性防御系统。而且，在代谢活跃组织中，某些转录因子，例如过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)在调节UGT基因表达和活性中扮演了活跃角色。参见Runge (朗格)-Morris (莫里斯)等人，PPAR Res.(PPAR研宄)(2009)，文章编号728941，14页，“Regulat1n of Sulfotransferase and UDP-GlucuronosyItransferaseGene Express1n by the PPARs (由PPAR调节磺基转移酶和UDP-葡萄糖醛酸转移酶基因表达)” (Hindawi Publ.C0.(Hindawi 出版公司)，纽约)。在生物活性的内源激素和代谢中间物的调节中，葡糖醛酸化发挥生理学作用。一种重要的内源UGT底物是胆红素，它的代谢是由UGTlAl严密控制的，因此形成了消去产物胆红素双葡糖醛酸酯。另一种亚型，UGT2B4，已知为人肝脏中的主要胆汁酸共轭UGT酶，催化脱氧猪胆酸的葡糖醛酸化。另外，已经观察到，不同亚型的UGT是可诱导的，并且它们的活性的调节会是药物解毒和消除的重要决定因素。例如，PPAR在UGT的调节中起到重要作用(Barbier (巴比尔)等人，J.B1l.Chem.(生物化学杂志)(2003)278:32852-32860)。PPAR核受体网络代表细胞能量平衡的中心决定因素。在与类视黄醇X受体(RXR)的异二聚体合作关系中，PPAR形成了能够整合细胞脂质代谢作用、能量稳态、和炎症中涉及的宽泛范围的靶基因(包括UGT)的表达的配体激活的核受体转录因子。PPAR-α亚型表达在肝脏、肾脏、和心脏中是最突出的，在这些器官中，它参与调节脂肪酸氧化。PPAR-α还可以介导生物转化酶的诱导。使用钥匙-锁类比，用于酶受体激活结合，脂肪酸代表细胞能量的主要来源并且是PPAR-α的重要生理学活化剂。上述PPAR-RXR异二聚体，与其他助激活剂相关联，结合至靶基因的调节区中的称为过氧化物酶体增殖因子应答元件(PPRE)的DNA序列上，启动酶(例如UGT等)的转录和翻译。因此，为了调节UGT的表达和激活，必须提供适当的并且是选择的酶诱导物。在人体中某些UGT诱导物是已知的，例如氯贝特，它是PPAR-a激动剂(Barbier(巴比尔)，已引证)。在大鼠中，UGTlAl是PPAR-α靶基因，并且暴露于某些诱导物，例如PPAR-α激动剂可以增加在肝脏中这一 UGT的mRNA表达(Shelby (谢尔比)等人，Drug Metab.andDisposit1n (药物代谢与处置)(2006) 34:1772-1778)。此外，UGT已经示出使12-羟基二十碳四烯酸或12⑶-HETE ( “ 12-HETE”)葡萄糖醛酸化和钝化。参见Turgeon(特金)等人，J.Lipid Res.(脂质研宄杂志)(2003) 44:1182-1191。作为对某些炎症性过程、以及还有UV-诱导的损伤和/或皮肤癌发生的响应，由脂氧合酶(LOX)将花生四烯酸(“AA”)(在膜磷脂中天然存在的一种脂肪酸)代谢为多种活性类花生酸。AA的LOX代谢导致产生白细胞三烯和羟基二十碳四烯酸(HETE)。5-L0X负责产生白细胞三烯和5-HETE，而12-L0X产生12-HETE。确切地，脂氧合酶将AA转化为不稳定的过氧化氢-二十碳四烯酸(HPETE)，然后由过氧化酶将它水解为HETE。越来越多的证据已经示出，5-L0X和12-L0X代谢物二者通过对凋亡的抗性连同增加的增殖、血管生成和细胞迀移，促进了癌发生。在正常上皮很大程度上不存在的5-L0X和12-L0X 二者，通常在不同上皮癌中组成性地表达。升高水平的12-L0X mRNA已经关联至晚期癌症和预后不良。另外地，已经证明，在小鼠模型中，12-L0X在皮肤癌发生中起到直接作用，并且与小鼠中的正常皮肤相比，已经在皮肤肿瘤中检测到12-HETE处于升高水平。确切地，与来自同一小鼠的正常皮肤相比，在乳头状瘤和鳞状细胞癌中的12-HETE水平高50倍(Virmani，J.(维尔马尼)等人，CancerLett.(癌症快报)(2001) 162 (2): 161-165 ；Krieg, P.(克里格)等人，Mol.Carcinog.(分子癌发生)(1995) 14(2):118-129)。另一小鼠模型证明，使用特异性12-L0X抑制剂(黄芩苷)保护对抗皮肤中UVB-诱导的DNA损伤(Bing-Rong, Z.(冰蓉)等人，Photodermatol.Photoimmunol.Photomed.(皮肤光老化的研宄及防护)(2008)24(4): 175-182)。这一结果进一步强调了 12-HETE在皮肤癌进展中的重要性。因此，不打算受理论束缚，假设通过直接抑制12-L0X，或通过抑制12-L0X信号转导，即通过降低12-HETE水平，可以治疗或预防人类皮肤癌。如以上讨论，UGT可以葡糖醛酸化，并且因此钝化12-HETE，导致由身体将其消除。然而，通过UV辐射可以下调皮肤中表达的UGT，UV辐射是皮肤癌和其他增生性紊乱中的主要可疑致病物。鉴于以上内容，将希望提供可以通过给予所述诱导物至个体、动物或人类激活或诱导UGT表达的酶诱导物或激动剂。另外，预期可以激活或诱导UGT表达的诱导物或激动剂还可以降低12-HETE水平，这将用作对本技术的有用贡献。此外，使用酶诱导物或激动剂用于针对细胞增生性紊乱(包括皮肤癌)对个体进行治疗，包括给予需要此类治疗的个体一个治疗有效量的化合物蝶芪(其中UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)活性被增加)，将代表对本技术的有用贡献。
技术实现思路
提供了一种针对细胞增生性紊乱对个体进行治疗的方法，该方法包括给予需要此类治疗的个体一个治疗有效量的化合物蝶芪，其中m)P-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)活性被增加。在一个替代性实施例中，提供了在个体中(例如患有细胞增生性紊乱的个体)防止或抑制UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)活性的UV-诱导损失的方法，该方法包括给予对此类治疗有需要的个体一个治疗有效量的化合物蝶芪，其中m)P-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)活性被增加。在另一个实施例中，可以通过给予蝶芪降低癌前期光化角化物(AK)病变中的12-HETE 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种针对细胞增生性紊乱对个体进行治疗的方法，该方法包括给予需要此类治疗的个体一个治疗有效量的化合物蝶芪，其中UDP‑葡萄糖醛酸转移酶(UGT)活性被增加。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·巴托斯，瑞安·德林杰，
申请(专利权)人：可劳迈戴斯有限公司，加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US
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