选择性无溶剂磷酸化制造技术

本发明专利技术提供了一种用于制备具有式(I)的烟酰胺核糖苷(“NR”)的磷酸化类似物或其盐、以及具有式(II)的其还原或修饰的衍生物的合成方法，其中X

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】选择性无溶剂磷酸化
本披露涉及一种用于制备烟酰胺核糖苷(“NR”)或烟酸核糖苷(“NAR”)的磷酸化类似物及其还原或修饰的衍生物的合成方法。本披露还涉及烟酸核糖苷(“NAR”)的磷酸化类似物及其还原或修饰的衍生物的制备。本披露还涉及使用如所描述的适当机械-化学技术在无磷酸酯溶剂的条件下以原子有效的方式制备单磷酸化物质。
技术介绍
尽管多年来针对核苷酸制备对基于溶液的方法的广泛优化，但是关于低产率和产物稳定性以及与极性溶剂的分离，活性羟基基团的单磷酸化仍然存在困难和问题。由于与核苷起始材料相比磷试剂的高摩尔比，当前方法还受原子效率低下困扰。总体而言，由于需要许多保护和脱保护步骤，5'-核苷酸的制备仍然是耗时、原子效率低下且成本高的。在这些制备方法中，所需的氯二烷基磷酸酯、焦磷酸四烷基酯、氯亚磷酸酯或亚磷酰胺试剂由于它们的化学官能化和化学不稳定性以及因此随之发生的相关合成困难也是昂贵的起始材料。保护/脱保护方法的一种已知的替代方法是使用三氯氧磷(P(O)Cl3)(即吉川(Yoshikawa)条件)，但是该方法仍然存在如下缺点。在该方法中，大量过量地使用极性磷酸三烷基酯溶剂如P(O)(OMe)3，该溶剂提高反应速率，同时限制作为氯化剂的P(O)Cl3的不希望的反应性。因此，据信过量的P(O)Cl3/P(O)(OR)3对于未受保护的核糖苷的化学选择性5'-O-磷酸化来说是更好的组合。然而，磷酸三烷基酯溶剂如P(O)(OMe)3的使用妨碍了它们在制备用于最终人使用的材料时的实施，因为这类溶剂是高度毒性的(已知的致癌物质，非GRAS批准的)并且难以从最终的极性产物中除去。参见M.吉川(M.Yoshikawa)等人，磷酸化的研究.III.未受保护的核苷的选择性磷酸化(StudiesofPhosphorylation.III.SelectivePhosphorylationofUnprotectedNucleosides)，42日本化学会通报(BULL.CHEM.SOC.JAPAN)3505(1969)；李载文(JaemoonLee)等人，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的化学合成(Achemicalsynthesisofnicotinamideadeninedinucleotide(NAD+))，化学通讯(CHEM.COMMUN.)729(1999)；这些文献通过引用以其全部内容结合在此。在另一种替代方法中，NAD+和NADH的酶水解已知用于产生烟酰胺单核苷酸(“NMN”)以及其还原形式。参见弗兰克弗里德洛斯(FrankFriedlos)和理查德J.诺克斯(RichardJ.Knox)，血液组分对nad(p)h的代谢：与靶向酶治疗系统中的生物还原活化的前药的相关性(Metabolismofnad(p)hbybloodcomponents:Relevancetobioreductivelyactivatedprodrugsinatargetedenzymetherapysystem)，44生化药理学(BIOCHEMICALPHARMACOLOGY)631(1992)，该文献通过引用以其全部内容结合在此。鉴于以上所述，需要一种在试剂等效性方面原子有效、绕过对极性溶剂的需求、就与溶解度和试剂混合相关的限制而言通用、以及最后为时间和能量有效的方法，以便通过化学选择性的且无溶剂的方法提供一种用于磷酸化5'-核糖苷，特别是烟酰胺或烟酸核糖苷以及它们各自的还原形式的有效且实用的方法。
技术实现思路
根据一个实施例，本披露提供一种磷酸化活性羟基基团的方法，该方法应用于5'-磷酸核糖苷(5’-phosphonucleoriboside)产生以及B族维生素如维生素B1、B3和B6。在一个实施例中，该磷酸化方法可以应用于制备单核苷酸与B族维生素如B1、B3和B6的缀合物或酯。在一个实施例中，提供了烟酰胺核糖苷(“NR”)的磷酸化类似物及其修饰的衍生物的制备。本披露还涉及烟酸核糖苷(“NAR”)的磷酸化类似物及其还原或修饰的衍生物的制备。原型产物核糖核苷酸化合物包括具有式(I)的化合物或其盐：任选地，其中作为抗衡离子的X-不存在，或当X-存在时，X-选自下组，该组由以下各项组成：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲酸根、乙酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸根、柠檬酸根、氨基甲酸根、甲酸根、葡糖酸根、乳酸根、甲基溴、甲基硫酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、硫酸根、三氟甲磺酸根、以及三氟乙酸根；任选地，其中当X-不存在时，任选地该抗衡离子是内盐；Y1和Y2独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、钠、钾、锂、取代的或未取代的(C1-C8)烷基、取代的或未取代的(C1-C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的氨基、以及硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、烟酸(维生素B3)和吡哆醇(维生素B6)；或可替代地，Y1和Y2一起选自下组，该组由以下各项组成：钠、钾、锂、镁、钙、锶、以及钡；Z1和Z2独立地是NH或氧；n是0或1；R1选自下组，该组由以下各项组成：氢、取代的或未取代的(C1-C8)烷基、取代的或未取代的(C1-C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环、维生素B1酯、维生素B2酯、维生素B6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素A酯、白藜芦醇酯、以及-C*H–(RA)–(CO2RB；其中该取代的(C1-C8)烷基、取代的(C1-C8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基和取代的杂环被1至5个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：–(C1-C6)烷基、–(C2-C6)烯基、–(C2-C6)炔基、卤素、–CN、–NO2、–C(O)RC、–C(O)ORC、–C(O)NRC2、–C(＝NRC)NRC2、–ORC、–OC(O)(C1-C6)烷基、–OC(O)O(C1-C6)烷基、–OC(O)NRC2、–(C1-C6)亚烷基–NRC2、–NRC2、–NRCC(O)RC、–NRCC(O)O(C1-C6)烷基、–NRCC(O)NRC2、–NRCSO2NRC、–SRC、–S(O)RC、–SO2RC、–OSO2(C1-C6)烷基、–SO2NRC2、–(C1-C6)全氟烷基、以及–(C1-C6)亚烷基–ORC；RA选自下组，该组由以下各项组成：–H、–(C1-C6)烷基、–(CH2)3–NH–C(NH2)(＝NH)、–CH2C(＝O)NH2、–CH2COOH、–CH2SH、–(CH2)2C(＝O)–NH2、–(CH2)2COOH、–CH2-(2-咪唑基)、–CH(CH3)–CH2–CH3、–CH2CH(CH3)2、–(CH2)4–NH2、–(CH2)2–S–CH3、苯基、–CH2–苯基、–CH2–OH、–CH(OH)–CH3、–CH2–(3-吲哚基)、–CH2–(4-羟苯基)、–CH(CH3)2、以及–CH2–CH3；RB是氢或–(C1-C8)烷基；各RC独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和–(C1-C8)烷基；R2、R3、R4和R5各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：–(C1-C6)烷基、–(C2-C6)烯基、–(C2-C6)炔基、卤素、–本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式(I)的化合物或其盐的方法：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.04 US 62/171,1381.一种制备式(I)的化合物或其盐的方法：其中作为抗衡离子的X-不存在，或当X-存在时选自下组，该组由以下各项组成：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲酸根、乙酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸根、柠檬酸根、氨基甲酸根、甲酸根、葡糖酸根、乳酸根、甲基溴、甲基硫酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、硫酸根、三氟甲磺酸根、以及三氟乙酸根；Y1和Y2独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、钠、钾、锂、取代的或未取代的(C1-C8)烷基、取代的或未取代的(C1-C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环、以及取代的或未取代的氨基；或可替代地，Y1和Y2一起选自下组，该组由以下各项组成：钠、钾、锂、镁、钙、锶、以及钡；Z1和Z2独立地是NH或氧；n是0或1；R1选自下组，该组由以下各项组成：氢、取代的或未取代的(C1-C8)烷基、取代的或未取代的(C1-C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环、维生素B1酯、维生素B2酯、维生素B6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素A酯、白藜芦醇酯、以及–C*H–(RA)–CO2RB；其中该取代的(C1-C8)烷基、取代的(C1-C8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基和取代的杂环被1至5个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：–(C1-C6)烷基、–(C2-C6)烯基、–(C2-C6)炔基、卤素、–CN、–NO2、–C(O)RC、–C(O)ORC、–C(O)NRC2、–C(＝NRC)NRC2、–ORC、–OC(O)(C1-C6)烷基、–OC(O)O(C1-C6)烷基、–OC(O)NRC2、–(C1-C6)亚烷基–NRC2、–NRC2、–NRCC(O)RC、–NRCC(O)O(C1-C6)烷基、–NRCC(O)NRC2、–NRCSO2NRC、–SRC、–S(O)RC、–SO2RC、–OSO2(C1-C6)烷基、–SO2NRC2、–(C1-C6)全氟烷基、以及–(C1-C6)亚烷基–ORC；RA选自下组，该组由以下各项组成：–H、–(C1-C6)烷基、–(CH2)3–NH–C(NH2)(＝NH)、–CH2C(＝O)NH2、–CH2COOH、–CH2SH、–(CH2)2C(＝O)–NH2、–(CH2)2COOH、–CH2-(2-咪唑基)、–CH(CH3)–CH2–CH3、–CH2CH(CH3)2、–(CH2)4–NH2、–(CH2)2–S–CH3、苯基、–CH2–苯基、–CH2–OH、–CH(OH)–CH3、–CH2–(3-吲哚基)、–CH2–(4-羟苯基)、–CH(CH3)2、以及–CH2–CH3；RB是氢或–(C1-C8)烷基；各RC独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和–(C1-C8)烷基；并且R2、R3、R4和R5各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：–(C1-C6)烷基、–(C2-C6)烯基、–(C2-C6)炔基、卤素、–CN、–NO2、–C(O)RC、–C(O)ORC、–C(O)NRC2、–C(＝NRC)NRC2、–ORC、–OC(O)(C1-C6)烷基、–OC(O)O(C1-C6)烷基、–OC(O)NRC2、–(C1-C6)亚烷基–NRC2、–NRC2、–NRCC(O)RC、–NRCC(O)O(C1-C6)烷基、–NRCC(O)NRC2、–NRCSO2NRC、–SRC、–S(O)RC、–SO2RC、–OSO2(C1-C6)烷基、–SO2NRC2、–(C1-C6)全氟烷基、以及–(C1-C6)亚烷基–ORC；R6和R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、–C(O)R'、–C(O)OR'、–C(O)NHR'、取代的或未取代的(C1-C8)烷基、取代的或未取代的(C1-C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的芳基(C1-C4)烷基、以及取代的或未取代的杂环(C1-C4)烷基；其中该取代的(C1-C8)烷基、取代的(C1-C8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基和取代的杂环被1至5个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：–(C1-C6)烷基、–(C2-C6)烯基、–(C2-C6)炔基、卤素、–CN、–NO2、–C(O)RC、–C(O)ORC、–C(O)NRC2、–C(＝NRC)NRC2、–ORC、–OC(O)(C1-C6)烷基、–OC(O)O(C1-C6)烷基、–OC(O)NRC2、–(C1-C6)亚烷基–NRC2、–NRC2、–NRCC(O)RC、–NRCC(O)O(C1-C6)烷基、–NRCC(O)NRC2、–NRCSO2NRC、–SRC、–S(O)RC、–SO2RC、–OSO2(C1-C6)烷基、–SO2NRC2、–(C1-C6)全氟烷基、以及–(C1-C6)亚烷基–ORC；R'选自下组，该组由以下各项组成：氢、–(C1-C8)烷基、–(C1-C8)环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基(C1-C4)烷基、以及杂环(C1-C4)烷基；并且R”选自下组，该组由以下各项组成：氢、取代的或未取代的(C1-C8)烷基、取代的或未取代的(C1-C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环、维生素B1酯、维生素B2酯、维生素B6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素A酯、白藜芦醇酯、以及–C*H–(RA)–CO2RB；其中该取代的(C1-C8)烷基、取代的(C1-C8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基和取代的杂环被1至5个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：–(C1-C6)烷基、–(C2-C6)烯基、–(C2-C6)炔基、卤素、–CN、–NO2、–C(O)RC、–C(O)ORC、–C(O)NRC2、–C(＝NRC)NRC2、–ORC、–OC(O)(C1-C6)烷基、–OC(O)O(C1-C6)烷基、–OC(O)NRC2、–(C1-C6)亚烷基–NRC2、–NRC2、–NRCC(O)RC、–NRCC(O)O(C1-C6)烷基、–NRCC(O)NRC2、–NRCSO2NRC、–SRC、–S(O)RC、–SO2RC、–OSO2(C1-C6)烷基、–SO2NRC2、–(C1-C6)全氟烷基、以及–(C1-C6)亚烷基–ORC；其前提是当Z2是NH时，C*的绝对构型是D或L，或D与L的混合物；该方法包括以下步骤：(a)提供具有式(1)的化合物或衍生物或其盐：其中作为抗衡离子的X-不存在，或当X-存在时选自下组，该组由以下各项组成：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲酸根、乙酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸根、柠檬酸根、氨基甲酸根、甲酸根、葡糖酸根、乳酸根、甲基溴、甲基硫酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、硫酸根、三氟甲磺酸根、以及三氟乙酸根；Z1和Z2独立地是NH或氧；n是0或1；R1选自下组，该组由以下各项组成：氢、取代的或未取代的(C1-C8)烷基、取代的或未取代的(C1-C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环、维生素B1酯、维生素B2酯、维生素B6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素A酯、白藜芦醇酯、以及–C*H–(RA)–CO2RB；其中该取代的(C1-C8)烷基、取代的(C1-C8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基和取代的杂环被1至5个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：–(C1-C6)烷基、–(C2-C6)烯基、–(C2-C6)炔基、卤素、–CN、–NO2、–C(O)RC、–C(O)ORC、–C(O)NRC2、–C(＝NRC)NRC2、–ORC、–OC(O)(C1-C6)烷基、–OC(O)O(C1-C6)烷基、–OC(O)NRC2、–(C1-C6)亚烷基–NRC2、–NRC2、–NRCC(O)RC、–NRCC(O)O(C1-C6)烷基、–NRCC(O)NRC2、–NRCSO2NRC、–SRC、–S(O)RC、–SO2RC、–OSO2(C1-C6)烷基、–SO2NRC2、–(C1-C6)全氟烷基、以及–(C1-C6)亚烷基–ORC；RA选自下组，该组由以下各项组成：–H、–(C1-C6)烷基、–(CH2)3–NH–C(NH2)(＝NH)、–CH2C(＝O)NH2、–CH2COOH、–CH2SH、–(CH2)2C(＝O)–NH2、–(CH2)2COOH、–CH2-(2-咪唑基)、–CH(CH3)–CH2–CH3、–CH2CH(CH3)2、–(CH2)4–NH2、–(CH2)2–S–CH3、苯基、–CH2–苯基、–CH2–OH、–CH(OH)–CH3、–CH2–(3-吲哚基)、–CH2–(4-羟苯基)、–CH(CH3)2、以及–CH2–CH3；RB是氢或–(C1-C8)烷基；各RC独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和–(C1-C8)烷基；R2、R3、R4和R5各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：–(C1-C6)烷基、–(C2-C6)烯基、–(C2-C6)炔基、卤素、–CN、–NO2、–C(O)RC、–C(O)ORC、–C(O)NRC2、–C(＝NRC)NRC2、–ORC、–OC(O)(C1-C6)烷基、–OC(O)O(C1-C6)烷基、–OC(O)NRC2、–(C1-C6)亚烷基–NRC2、–NRC2、–NRCC(O)RC、–NRCC(O)O(C1-C6)烷基、–NRCC(O)NRC2、–NRCSO2NRC、–SRC、–S(O)RC、–SO2RC、–OSO2(C1-C6)烷基、–SO2NRC2、–(C1-C6)全氟烷基、以及–(C1-C6)亚烷基–ORC；R6和R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、–C(O)R'、–C(O)OR'、–C(O)NHR'、取代的或未取代的(C1-C8)烷基、取代的或未取代的(C1-C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的芳基(C1-C4)烷基、以及取代的或未取代的杂环(C1-C4)烷基；其中该取代的(C1-C8)烷基、取代的(C1-C8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基和取代的杂环被1至5个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：–(C1-C6)烷基、–(C2-C6)烯基、–(C2-C6)炔基、卤素、–CN、–NO2、–C(O)RC、–C(O)ORC、–C(O)NRC2、–C(＝NRC)NRC2、–ORC、–OC(O)(C1-C6)烷基、–OC(O)O(C1-C6)烷基、–OC(O)NRC2、–(C1-C6)亚烷基–NRC2、–NRC2、–NRCC(O)RC、–NRCC(O)O(C1-C6)烷基、–NRCC(O)NRC2、–NRCSO2NRC、–SRC、–S(O)RC、–SO2RC、–OSO2(C1-C6)烷基、–SO2NRC2、–(C1-C6)全氟烷基、以及–(C1-C6)亚烷基–ORC；R'选自下组，该组由以下各项组成：氢、–(C1-C8)烷基、–(C1-C8)环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基(C1-C4)烷基、以及杂环(C1-C4)烷基；R”选自下组，该组由以下各项组成：氢、取代的或未取代的(C1-C8)烷基、取代的或未取代的(C1-C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环、维生素B1酯、维生素B2酯、维生素B6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素A酯、白藜芦醇酯、以及–C*H–(RA)–CO2RB；其中该取代的(C1-C8)烷基、取代的(C1-C8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基和取代的杂环被1至5个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：–(C1-C6)烷基、–(C2-C6)烯基、–(C2-C6)炔基、卤素、–CN、–NO2、–C(O)RC、–C(O)ORC、–C(O)NRC2、–C(＝NRC)NRC2、–ORC、–OC(O)(C1-C6)烷基、–OC(O)O(C1-C6)烷基、–OC(O)NRC2、–(C1-C6)亚烷基–NRC2、–NRC2、–NRCC(O)RC、–NRCC(O)O(C1-C6)烷基、–NRCC(O)NRC2、–NRCSO2NRC、–SRC、–S(O)RC、–SO2RC、–OSO2(C1-C6)烷基、–SO2NRC2、–(C1-C6)全氟烷基、以及–(C1-C6)亚烷基–ORC；其前提是当Z2是NH时，C*的绝对构型是D或L，或D与L的混合物；(b)用三氯氧磷处理该式(1)的化合物；(c)机械地加工这些组分；(d)向该混合物中加入水；(e)用碱水溶液调节pH；并且(f)使该式(I)的化合物沉淀。2.如权利要求1所述的方法，该方法进一步包括以下步骤：(g)纯化和/或分离该式(I)的化合物。3.如权利要求2所述的方法，其中将该式(I)的化合物冷冻干燥。4.如权利要求1所述的方法，其中该机械加工步骤包括一种或多种选自下组的搅拌方法，该组由以下各项组成：研磨、混合、碾磨、磨碎、以及液体辅助的碾磨。5.如权利要求4所述的方法，其中该混合和/或碾磨在约20Hz与约30Hz之间进行约60分钟至约120分钟。6.如权利要求4所述的方法，其中该研磨在约100RPM与约130RPM之间进行。7.一种制备式(II)的化合物或其盐的方法：其中Y1和Y2独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、钠、钾、锂、取代的或未取代的(C1-C8)烷基、取代的或未取代的(C1-C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环、以及取代的或未取代的氨基；或可替代地，Y1和Y2一起选自下组，该组由以下各项组成：钠、钾、锂、镁、钙、锶、以及钡；Z1和Z2独立地是NH或氧；n是0或1；R1选自下组，该组由以下各项组成：氢、取代的或未取代的(C1-C8)烷基、取代的或未取代的(C1-C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环、维生素B1酯、维生素B2酯、维生素B6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素A酯、白藜芦醇酯、以及–C*H–(RA)–CO2RB；其中该取代的(C1-C8)烷基、取代的(C1-C8)环烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：玛丽·尤金妮·米高德，菲利浦·瑞德帕斯，凯丽·克罗西，理查德·坎宁安，特洛伊·鲁尼穆斯，苏乐斯·文卡塔拉曼，
申请(专利权)人：可劳迈戴斯有限公司，贝尔法斯特女王大学，
类型：发明
国别省市：美国,US