齐墩果酸的C17-杂芳基衍生物和其使用方法技术

本文公开了齐墩果酸的新颖的C17-杂芳基衍生物，包括式(I)的那些：其中变量在本文中被定义。还提供了包含所述化合物的药物组合物、试剂盒和制品。还提供了可用于制备所述化合物的方法和中间体，以及使用所述化合物作为例如抗氧化炎症调节剂和使用所述化合物的组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】齐墩果酸的C17-杂芳基衍生物和其使用方法 本申请要求2012年9月10日提交的美国临时专利申请号61/699, 199的权益， 该美国临时专利申请的全部内容以引用方式并入本文中。依照 37C.F.R. 1. 821 (c)，在此递交命名为 "REATP0076US_SequenceListing_ ST25.txt(REATP0076US_序列表_ST25.txt) "的符合ASCII的文本文件的序列表，该文本文 件是于2013年9月9日创建的并且具有约1KB的大小。上述文件的全部内容在此以引用 方式并入。
技术介绍
I.
本专利技术大体上涉及生物学和医学领域。更具体地，本专利技术涉及用于治疗和预防疾 病（例如那些与氧化应激和炎症相关的疾病）的化合物、组合物和方法。II?相关技术的说明 天然存在的三萜系化合物齐墩果酸的抗炎和抗增殖活性已通过化学修饰得到 改进。例如，已研发了 2-氰基-3, 12-二氧代齐墩果_1，9 (11)-二烯-28-酸（⑶D0)和 相关化合物（Honda等人，1997;Honda等人，1998;Honda等人，1999;Honda等人，2000a; Honda等人，2000b;Honda,等人，2002;Suh等人 1998;Suh等人，1999;Place等人，2003 ; Liby等人，2005 ;和美国专利 8, 129, 429、7, 915, 402、8, 124, 799、8, 071，632、8, 338, 618 和7, 943, 778)。已在临床上在治疗癌症和慢性肾病方面对甲醋--甲基巴多索龙-- (bardoxolonemethyl) (CDDO-Me)进行了评估（Pergola等人，2011;Hong等人，2012)。 齐墩果酸的合成三萜系化合物类似物也已显示为细胞炎性过程的抑制剂，所述细 胞炎性过程例如小鼠巨噬细胞中通过IFN-y对诱导型一氧化氮合酶（iNOS)和C0X-2的诱 导。参见Honda等人（2000a) ;Honda等人（2000b)和Honda等人（2002)。虽然对另一三 萜系化合物桦木酸的合成衍生物的表征还不够广泛，但所述衍生物也已显示抑制细胞炎性 过程（Honda等人，2006)。这些合成三萜系化合物分子的药理学是复杂的。衍生自齐墩果 酸的化合物已显示影响多种蛋白质靶的功能并且因此调节与氧化应激、细胞周期控制和炎 症相关的若干重要细胞信号传导途径的活性（例如，Dinkova-Kostova等人，2005 ;Ahmad等 人，2006 ;Ahmad等人，2008 ;Liby等人，2007a)。虽然桦木酸的衍生物已显示相当的抗炎性 质，但它们的药理学相比于0A衍生化合物还似乎具有显著差异（Liby等人，2007b)。考虑 到已知三萜系化合物衍生物的生物活性谱是变化的，并且鉴于可用具有强效的抗氧化作用 和抗炎作用的化合物治疗或预防的疾病的多样性和这一疾病多样性内所表现的高度未满 足的医学需求，需要合成可具有改进的生物活性谱的不同结构的新化合物用于治疗一种或 多种适应症。
技术实现思路
本公开提供了具有抗炎和/或抗氧化性质的新颖的合成三萜系化合物衍生物、药 物组合物和它们的制造方法以及它们的使用方法。 在一个方面，提供下式的化合物或其药学上可接受的盐：【主权项】1. 一种下式的化合物或其药学上可接受的盐： I其中： η 是 0_3 ; Ar是杂芳二基(％8)或其被取代的形式；并且 Y是： 氢、羟基、卤代、氨基或氰基或-NCO;或 U基(? < 8)、如基(? < 8)、炔基(? < 8)、方基(? < 12)、方U基(? < 12)、杂方基(? < 8)、杂环U基(? < 12)、 酰基?。s; m、烷氧基(6: s; ?、芳氧基to O、酰氧基ft: 、烷基氨基to 、一烷基氨基to 、芳 基氣基芳烷基氣基烧硫基醜硫基烷基横醜基氣基?、或这些基 团中任一个的被取代形式。2. 根据权利要求1所述的化合物，其中Y是-H。3. 根据权利要求1所述的化合物，其中Y是烷基（。<4)。4. 根据权利要求3所述的化合物，其中Y是甲基、正丙基、异丙基或环丙基。5. 根据权利要求1所述的化合物，其中Y是被取代的烷基（％4)。6. 根据权利要求5所述的化合物，其中Y是甲氧基甲基。7. 根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中Ar是8. 根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其中η = 0。9. 根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其中η = 1。10. 根据权利要求1所述的化合物，所述化合物进一步被定义为：或其药学上可接受的盐。11. 一种药物组合物，其包含： a) 根据权利要求1-10任一项所述的化合物；和 b) 赋形剂。12. -种治疗和/或预防有需要的患者中的疾病或病症的方法，其包括以足以治疗和/ 或预防所述疾病或病症的量对所述患者施用根据权利要求1-10任一项所述的化合物。【专利摘要】本文公开了齐墩果酸的新颖的C17-杂芳基衍生物，包括式(I)的那些：其中变量在本文中被定义。还提供了包含所述化合物的药物组合物、试剂盒和制品。还提供了可用于制备所述化合物的方法和中间体，以及使用所述化合物作为例如抗氧化炎症调节剂和使用所述化合物的组合物的方法。【IPC分类】A61K31-56, A61P29-00, C07J63-00【公开号】CN104768965【申请号】CN201380057684【专利技术人】江昕, 克里斯多福·F·班德, 麦琳·维斯尼克 【申请人】里亚塔医药公司【公开日】2015年7月8日【申请日】2013年9月10日【公告号】CA2882417A1, EP2892911A1, US20140088163, WO2014040056A1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式的化合物或其药学上可接受的盐：其中：n是0‑3；Ar是杂芳二基(C≤8)或其被取代的形式；并且Y是：氢、羟基、卤代、氨基或氰基或–NCO；或烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、酰硫基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、或这些基团中任一个的被取代形式。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：江昕，克里斯多福·F·班德，麦琳·维斯尼克，
申请(专利权)人：里亚塔医药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US