柠檬苦素-7-氨基衍生物、其制法以及医药用途制造技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类水溶性柠檬苦素-7-氨基衍生物(I)和(II)，其制备方法以及医药用途。药理实验证明，本发明专利技术化合物具有镇痛和抗炎作用，可用于临床缓解疼痛和炎症疾病。

【技术实现步骤摘要】
柠檬苦素-7-氨基衍生物、其制法以及医药用途
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类水溶性柠檬苦素-7-氨基及脱氧柠檬苦素-7-氨基衍生物，它们的制备方法、以及镇痛、抗炎的作用。
技术介绍
我国至少有一亿以上的疼痛患者。疼痛如不及时有效处理，将严重影响日常的生活质量和社会安定，镇痛成为目前医药工作者面临的重要任务。目前，市售的主流镇痛药按作用机制和结构主要可分为阿片受体激动剂，非甾体抗炎药，以及抗惊厥剂等。尽管镇痛药的研究有了长足的进步，但无论是用于轻、中度疼痛的非甾体解热镇痛抗炎药，还是用于中、重度疼痛的止痛剂，都有着各自的副作用和局限性，另一方面由于镇痛药滥用造成的副作用也严重危害着人们的健康。因此，寻找安全、有效、副作用小的镇痛药物具有重大的现实意义和社会意义。柠檬苦素类(limonoids)化合物是一类广泛存在于柑橘类等芸香科和楝科植物家族中的天然产物。迄今已分离得到大约300多种柠檬苦素类似物，研究发现柠檬苦素类化合物在镇痛、抗炎、抗癌、抗菌、抗病毒、抗氧化等方面具有作用。但是由于作用不够强，水溶性差，生物利用度低，影响了其临床使用。
技术实现思路
本专利技术公开了一类I、II通式的化合物，经药理实验显示，本专利技术的化合物具有较好的镇痛、抗炎活性。因此，本专利技术的式I、II化合物临床可用于缓解疼痛并且具有消炎的作用。其中m＝1或2；R代表：R1,R2代表C1～C6的烷基；本专利技术通式(I)化合物可用下列方法制备：其中：由化合物III经肟化制备化合物IV的过程，反应物为盐酸羟胺；催化剂为吡啶、三乙胺或碳酸钾；溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。由化合物IV经还原制备化合物V的过程，还原剂为氰基硼氢化钠；催化剂为三氯化钛；溶剂为甲醇。由化合物V经酰胺化制备化合物VI的过程，反应物为氯乙酰氯或3-氯丙酰氯；催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)或三乙胺；溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，优选二氯甲烷。由化合物VI-1或VI-2经取代制备化合物I的过程，反应物为其中R1,R2代表C1～C6的烷基；缚酸剂为反应物本身或碳酸钾；溶剂为丙酮或四氢呋喃，优选丙酮。由化合物I经成盐制备化合物I·X的过程，反应物(X)为氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸；溶剂甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯或四氢呋喃，或任意两者的混合溶剂。本专利技术通式(II)化合物可用下列方法制备：其中：由化合物III经脱氧成双键制备化合物VII的过程，反应试剂为氢碘酸；反应溶剂为乙酸。由化合物VII经肟化制备化合物VIII的过程，反应物为盐酸羟胺；催化剂为吡啶、三乙胺或碳酸钾；溶剂为甲醇、乙醇、乙腈或任意两者的混合溶剂。由化合物VIII经还原制备化合物IX的过程，还原剂为氰基硼氢化钠；催化剂为三氯化钛；溶剂为甲醇。由化合物IX经酰胺化制备化合物X的过程，反应物为氯乙酰氯或3-氯丙酰氯；催化剂为DMAP或三乙胺；溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，优选二氯甲烷。由化合物X-1或X-2经取代制备化合物II的过程，反应物为其中R1,R2代表C1～C6的烷基；缚酸剂为反应物本身或碳酸钾；溶剂为丙酮或四氢呋喃，优选丙酮。由化合物II经成盐制备化合物II·X的过程，反应物(X)为氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸；溶剂甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯或四氢呋喃，或任意两者的混合溶剂。本专利技术的部分化合物的结构如下：以下是本专利技术部分化合物的药理实验及结果。本专利技术部分化合物的小鼠缩尾实验测试方法和结果如下：ICR雄性小鼠，18～22g，随机分成对照组、阿司匹林组、柠檬苦素组、本专利技术化合物组，每组8只。将小鼠尾尖端3cm浸入48℃恒温水浴锅中，将小鼠尾尖端3cm浸入48℃的恒温水浴锅中，给药前测两次(间隔5分钟)，取其平均值。各给药组分别灌胃后，测定各组灌胃后30分钟，60分钟，90分钟，120分钟小鼠的缩尾潜伏期的变化，超过25秒无反应者，痛阈按25秒计。然后根据下列公式计算MPE(％)。结果见图1～3。MPE(最大可能效应的百分比)＝100×∣(给药后痛阈-基础痛阈)/(强制停止时间-基础痛阈)∣。此处的cut-offtime定义为25秒，来保护小鼠尾部皮肤不受损伤。小鼠缩尾实验结果显示本专利技术部分化合物能够显著提升小鼠缩尾反应中的痛阈，具有较强的镇痛活性。本专利技术部分化合物的小鼠醋酸扭体测试方法和结果如下：ICR小鼠，雌雄各半，18～22g，随机分成模型组、阿司匹林组、柠檬苦素组、本专利技术化合物组，每组8只。各组灌胃给药1h后，给小鼠腹腔注射0.7％醋酸0.1ml/10g，立即观察并记录各组动物在15min内的扭体次数，然后根据下列公式计算小鼠扭体的抑制率，结果见表1。抑制率＝(阴性对照组平均扭体次数－实验组平均扭体次数)÷阴性对照组平均扭体次数×100表1柠檬苦素衍生物对小鼠醋酸扭体次数的影响(n＝8)化合物剂量(mg/kg)扭体次数抑制率(％)模型—45.33±6.69—阿司匹林20018.90±3.26**58.30柠檬苦素7022.83±3.61**49.63I-1·HCl7021.67±2.80**52.21I-10·HCl7019.33±4.70**57.35II-5·HCl7021.75±6.35**52.02II-9·HCl7016.63±4.36***63.32II-10·HCl7020.72±3.39**54.30注：**P<0.01，***p<0.001与对照组相比。小鼠醋酸扭体实验结果表明，腹腔注射0.7％醋酸0.1ml/10g后可引起小鼠的腹腔疼痛，出现扭体反应，本专利技术部分化合物对小鼠扭体反应具有明显的抑制作用。本专利技术部分化合物的小鼠耳肿胀实验测试方法和结果如下：ICR雄性小鼠，18～22g，随机分成模型组、萘普生组、柠檬苦素组、本专利技术化合物组，每组8只。各组灌胃给药90分钟后，随机分为模型组和各受试药组，每组8只。各组灌胃给药90分钟后在小鼠右耳涂二甲苯25ul致炎，30分钟后拉颈处死，用8mm打孔器对双耳打孔，取耳称重，计算肿胀率(％)和肿胀抑制率(％)。结果见表2。表2柠檬苦素衍生物对小鼠耳肿胀的影响(n＝8)化合物剂量(mg/kg)肿胀率(％)肿胀抑制率(％)模型—136.68±9.51—萘普生15094.01±8.75**31.22柠檬苦素10091.03±14.17**33.40I-1·HCl10072.56±8.12***46.91I-5·HCl10057.19±6.11***,#58.16I-7·HCl10074.06±4.23***45.82I-8·HCl10076.57±4.62**43.98I-9·HCl10068.37±12.06***49.98I-10·HCl10064.04±13.35***53.15注：**P<0.01，***P<0.001与对照组相比；#P<0.05与柠檬苦素组相比。小鼠扭体实验结果显示本专利技术的化合物对小耳肿胀具有显著的抑制作用。其中化合物I-5·HCl表现出最强活性。本专利技术的化合物将柠檬苦素的不溶于水的性质改变为可溶于水。附图说明图1是化合物I-1～I-5本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐：其中m＝1或2；R代表：R1、R2代表C1～C6的烷基。

【技术特征摘要】
1.通式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐：其中m＝1或2；R代表：R1、R2代表C1～C6的烷基。2.权利要求1通式(I)化合物的制备方法，包括：其中R和m的定义同权利要求1。3.权利要求1通式(II)化合物的制备方法，包括：其中R和m的定义同权利要求1。4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐为权...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐云根，杨芸，蒋艾豆，朱启华，龚国清，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32