烷基氨基化合物和其用途制造技术

本文公开了式(I)的化合物，所述化合物可以对PPAR和/或EGF受体是特异性的,以及制备和使用其的方法，其中X是C1-C3烯基，所述X任选地被1个、2个或3个选自卤素或羟基的取代基取代；R1选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；R2选自氢和C1-C6烷基；每次出现的R3独立地选自氢、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氰基、C3-C6环烷基、卤素、羟基和硝基；R4选自氢和C1-C6烷基；R5为氢、C1-C6烷基；或其药学上可接受的盐或N-氧化物。

【技术实现步骤摘要】
烷基氨基化合物和其用途本申请是分案申请，母案的申请号为201080007816.7(国际申请号PCT/EP2010/000935)，申请日为2010年2月16日，专利技术名称为“烷基氨基化合物和其用途”。本申请要求于2009年2月16日提交的EP09425056.0；2009年5月18日提交的U.S.S.N.61/179062，和2009年12月17日提交的U.S.S.N.61/287461的优先权,上述各文献通过引用完整地并入。
技术介绍
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是核激素受体超家族的成员，其是调节基因表达的配体激活转录因子。某些PPARs在细胞分化的调节、高等生物的发展和代谢中发挥作用。已经识别了3种类型的PPAR:在肝、肾、心脏和其它组织和器官中表达的α,例如在脑中表达的β/δ,和以3种形式表达的γ:γl、γ2和γ3。已将PPARγ受体与众多疾病状态相关，所述疾病状态包括血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化生成、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖症、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默病、皮肤障碍、呼吸疾病、眼部障碍、IBDs(肠易激疾病)、溃疡性结肠炎和罗恩氏病。此外,用PPARγ受体的配体治疗肿瘤细胞可以导致细胞增殖、细胞分化和程序性细胞死亡的减少,因此可以用于预防致癌作用。在肠内的抗炎活性可能依赖于PPARγ受体的结合和随后的激活。此外，很多研究已显示EGF受体抑制剂可以控制肿瘤的增殖和扩散。因此，调节PPARs和/或EGF受体的活性的分子用作治疗这类疾病的治疗剂。专利技术概述本公开文本主要涉及可能对PPAR受体和/或EGF受体有特异性的化合物,和它们作为例如医药制剂的用途。也提供了包含至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物,和包含药学上可接受的载体的药物组合物。一个实施方案提供了由式I表示的化合物，和包含这类化合物的组合物:其中X是C1-C3亚烷基，其任选地被1个、2个或3个选自卤素或羟基的取代基取代；R1选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；R2选自氢和C1-C6烷基；每次出现的R3独立地选自氢、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氰基、C3-C6环烷基、卤素、羟基和硝基；R4选自氢和C1-C6烷基；R5为氢或C1-C6烷基；或其药学上可接受的盐或N-氧化物。另一个实施方案提供了由式II表示的化合物,和包含这类化合物的组合物:其中R1选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；R2选自氢和C1-C6烷基；每次出现的R3独立地选自氢、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氰基、C3-C6环烷基、卤素、羟基和硝基；R5是C1-C6烷基；或其药学上可接受的盐或N-氧化物。本文也提供了治疗例如表达PPAR受体和/或EGF受体的肿瘤的癌症(例如结直肠癌)的方法,所述方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的式I或II的化合物,或其药学上可接受的盐或N-氧化物。本文也考虑了包含由式I或II表示的化合物和例如,药学上可接受的赋形剂的组合物。也提供了由式I和II表示的化合物，所述化合物用于治疗和/或制备用于治疗例如结直肠癌的癌症的药物。附图简述图1描述了在鼠结肠炎模型中接受TNBS(三硝基苯磺酸)的小鼠与接受TNBS和N-乙酰基E2的小鼠的％死亡率。图2描述了在鼠结肠炎模型中观察到的接受TNBS的小鼠与接受TNBS和N-乙酰基E2的小鼠的结肠损伤程度。图3描述了在鼠结肠炎模型中观察到的接受TNBS的小鼠与接受TNBS和N-乙酰基E2的小鼠的MPO活性水平。图4描述了在鼠结肠炎模型中观察到的接受TNBS的小鼠与接受TNBS和N-乙酰基E2的小鼠的结肠炎症水平。图5描述了公开的化合物对人角质形成细胞的效果。图6描述了H2O2和公开的化合物对TNFα的抑制。图7描述了对由IFN-γ的存在所诱导的IL-6mRNA表达的抑制。图8描述了公开的化合物对NF-kB的激活的抑制。图9描述了公开的化合物对由LPS的存在所诱导的IL-6蛋白质表达的抑制。图10描述了公开的化合物对人皮脂腺细胞(sebocyte)的效果。图11描述了公开的化合物对脂质类型的刺激所诱导的皮脂形成(sebogenesis)的抑制能力。图12描述了皮脂形成抑制的脂肪酸测试(A)和角鲨烯分析(B)的结果。图13描述了用脂质生成(lipidogenic)刺激的用睾酮和亚油酸的治疗。专利技术详述现在将更具体地描述本公开文本的特征和其它细节。在进一步描述本专利技术前，本处收集了说明书、实施例和所附权利要求中使用的某些术语。应根据本公开文本的其余部分解读这些定义并且如本领域技术人员所理解。除非另有定义，否则本文所用的全部技术和科学术语都具有本领域技术人员通常所理解的相同的含义。定义“治疗”包括任何效果,例如,导致病况、疾病、障碍等的改善的减轻、降低、调节或缓解。本文使用的术语“烯基”意指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的直链或支链烃,例如2-12、2-10或2-6个碳原子的直链或支链基团,其在本文中分别意指C2-C12烯基、C2-C10烯基和C2-C6烯基。示例性烯基基团包括，但不限于，乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基等。本文使用的术语“烷氧基”意指连接至氧的烷基基团(-O-烷基-)。示例性烷氧基基团包括，但不限于，具有1-12、1-8或1-6个碳原子的烷基、烯基或炔基基团的基团,其在本文中分别意指C1-C12烷氧基、C1-C8烷氧基和C1-C6烷氧基。示例性烷氧基基团包括,但不限于甲氧基、乙氧基等。类似地,示例性“烯氧基”基团包括,但不限于乙烯氧基、烯丙氧基、丁烯氧基等。本文使用的术语“烷基”意指饱和的直链或支链烃,例如1-12、1-10或1-6个碳原子的直链或支链基团,其在本文中分别意指C1-C12烷基、C1-C10烷基和C1-C6烷基。示例性烷基基团包括,但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-l-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-l-丁基、3-甲基-l-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-l-丙基、2-甲基-l-戊基、3-甲基-l-戊基、4-甲基-l-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-l-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-l-丁基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。在某些实施方案中，烷基意指C1-C6烷基。在某些实施方案中，环烷基意指C3-C6环烷基。在某些实施方案中，烷基、烯基和炔基基团可以任选地被至少一个基团取代或间隔，所述基团选自烷酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰氨基、脒基、氨基、芳基、芳基烷基、叠氮基、氨基甲酸、氨基甲酸根、氨基甲酸酯、碳酸、碳酸根、碳酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、亚氨基、酮、硝基、磷酸、磷酸根、磷酸酯、膦酸酯、膦酸根、次膦酸酯、次膦酸根、硫酸、硫酸根、硫酸酯、硫化物、硫醚、磺酰氨基、磺酰基和硫代羰基。本文使用的术语“炔基”意指具有至少一个碳-本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物N‑乙酰基‑(R)‑(‑)‑3‑(4‑氨基苯基)‑2‑甲氧基丙酸或其药学上可接受的盐或N‑氧化物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗受试者中的银屑病。

【技术特征摘要】
2009.02.16 EP 09425056.0;2009.05.18 US 61/179,062;1.化合物N-乙酰基-(S)-(-)-3-(4-氨基苯基)-2-甲氧基丙酸或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗受试者中的银屑病。2.权利要求1的用途，其中所述银屑病是下列的至少一种：皮肤、粘膜或指甲银屑病。3.权利要求1或2的用途，其中所述药物被口服或局部地给予。4.药物组合物用于制备药物的用途，所述药物组合物包含N-乙酰基-(S)-(-)-3-(4-氨基苯基)-2-甲氧基丙酸或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，所述药物用于治疗受试者中的银屑病。5.N-乙酰基-(S)-(-)-3-(4-氨基苯基)-2-甲氧基丙酸或其药学...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·巴洛尼，S·贝林维亚，F·维蒂，
申请(专利权)人：诺格拉制药有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE