一种维纳卡兰盐酸盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种维纳卡兰盐酸盐的制备方法。该方法以选择性氨基保护、亲核加成、亲核取代、脱保护、环化、还原、成盐等反应制得化合物维纳卡兰盐酸盐。并经过核磁分析测试技术确认了其结构。它采用价廉易得的起始原料来制备，制备方法具有操作简单、条件温和、易于工业化生产等特点，且避免了使用重金属，利于口服药的开发。

【技术实现步骤摘要】
一种维纳卡兰盐酸盐的制备方法
本专利技术涉及一种化合物的制备方法，特别涉及一种维纳卡兰盐酸盐的制备方法，属于化学合成领域。
技术介绍
维纳卡兰是一种新型的心房选择性的III类抗心律失常药物。由加拿大CardionmePharma制药公司和美国AstellasPharma制药公司共同研制开发，作用机制是在心房颤动发作期选择性地阻滞心房的钠和钾(IKur)离子通道，抑制IKur电流能延长心房的动作电位时程，降低发生心律失常的危险。从现有的数据来看，在转复新近发生的心房颤动上它显示良好的有效性和安全性，疗效好于胺碘酮，临床上用于治疗心房纤维性颤动。WO2004099137和WO2005018635中报道了以(R)-3-羟基吡咯烷为原料，经过选择性氨基Boc保护，再用苄基保护羟基，脱去Boc保护基后与1,2-环氧环己烷进行加成反应，将生成的羟基做成Ms离去基团，与侧链进行SN2反应，经过手性制备分离得到光学纯度化合物，用钯碳脱去保护基得到光学活性中间体。该路线原料价格较高，路线较长，没提供可行的手性拆分方法，尤其最后脱保护要用到重金属钯催化剂，不利于口服药物的开发。WO200688525报道了改进方法，以(R)-3-羟基吡咯烷为原料，经过选择性氨基Boc保护，再用苄基保护羟基，脱去Boc保护基后与1,2-环氧环己烷反应，经过拆分得到光学活性中间体，再与侧链连接，经过脱保护成盐得到维纳卡兰。该路线原料价格较高，路线较长，尤其最后脱保护要用到重金属钯催化剂，钯残留问题的解决比较困难。US2006138673报道羟基保护的手性氨基环己醇为原料，与乙酰基苹果酸酐作用，用乙酰氯关环，用钯碳脱去羟基保护基后，再与侧链相连，用硼烷四氢呋喃还原得到手性维纳卡兰。该路线解决了手性原料的来源，同时缩短了反应路线，但是仍然用到重金属。中国医药杂志(2013,44(6))报道了下列路线，但该路线不能重复,在进行三氟化硼催化下的侧链连接时，得到的是消除产物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种合成维纳卡兰盐酸盐的改进方法，该方法原料易得、操作简单、条件温和，易于工业化生产，并且避免了使用重金属，利于口服药的开发。为了达到上述目的，本专利技术采用的技术手段为：一种维纳卡兰盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将化合物A-1与氨基保护剂加入到溶剂中，向得到的反应液中加入碱，于-5～35℃下进行选择性氨基保护反应1～2小时，得到化合物A，其中，PG为保护基团；(2)将化合物B-1加入到溶剂中，降温到0～5℃，加入碱，于0～35℃下搅拌1小时，加入亲电试剂，于-5～35℃下进行亲核加成反应1～2小时，得到化合物B，其中，LG为离去基团；(3)将化合物A和催化剂分别加入到溶剂中，搅拌至化合物A和催化剂完全溶解后，加入化合物B，于-5～35℃下进行亲核取代反应9-12小时，得到化合物D，其中，PG为保护基团，LG为离去基团；(4)将化合物D和脱保护试剂分别加入到溶剂中，于-5～35℃下进行脱保护反应6～16小时，得到化合物E，其中，PG为保护基团；(5)将化合物C-1与化合物C-2加入到溶剂中，于20～55℃下反应15～17小时，得到化合物C；(6)将化合物E加入到溶剂中，室温搅拌下加入化合物C，向得到的反应液中加入酰氯，于20～55℃下进行环化反应2～6小时，得到化合物F；(7)将化合物F与还原剂加入到溶剂中，于-5～85℃下进行还原反应16～24小时，得到化合物G；(8)将化合物G加入到盐酸/醇溶液中，成盐反应12～36小时，得到化合物G的盐酸盐。本专利技术的合成路线如下：本专利技术中，步骤(1)中所述的碱优选为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾或叔丁醇钠；所述的溶剂优选为1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；所述的氨基保护剂包括Fmoc保护剂、Cbz保护剂、Boc保护剂或Bn保护剂。本专利技术中，步骤(2)中所述的碱优选为氢化钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠碳酸钾，氢氧化钾或氢氧化钠；所述的溶剂优选为二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳或1,2-二氯乙烷；所述的化合物B优选为下述化合物的一种：本专利技术中，步骤(3)中所述的溶剂优选为二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，甲苯或四氢呋喃；所述的催化剂优选为三氟甲磺酸、氟硼酸乙醚溶液或三氟化硼。本专利技术中，步骤(4)中所述的溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或1,4-二氧六环；所述的脱保护试剂包括脱Fmoc保护试剂、脱Cbz保护试剂、脱Boc保护试剂或脱Bn保护试剂。本专利技术中，所述的脱Fmoc保护试剂优选为二乙胺、哌啶、吗啉、DBU或TBAF；所述的脱Cbz保护试剂优选为盐酸、钯/碳/氢气、钯/碳/甲酸、钯/碳/甲酸胺或钯/碳/环己烯；所述的脱Boc保护试剂优选为盐酸或三氟乙酸；所述的脱Bn保护试剂优选为钯/碳/氢气、钯/碳/甲酸、钯/碳/甲酸胺或钯/碳/环己烯。本专利技术中，步骤(5)中所述的溶剂优选为乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或1,4-二氧六环；所述的酰氯优选为乙酰氯、丙酰氯或丁酰氯。本专利技术中，步骤(6)中所述的溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或1,4-二氧六环；所述的酰氯优选为乙酰氯、丙酰氯或丁酰氯。本专利技术中，步骤(7)中所述的还原剂优选为硼烷二甲硫醚溶液、硼烷四氢呋喃溶液、氢化铝锂、硼氢化钠/三氯化铝、硼氢化钠/三氟化硼、硼氢化钠/碘或硼氢化钠/氯化锌；所述的溶剂优选为四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷或三氯甲烷。本专利技术中，步骤(8)中所述的盐酸/醇溶液优选为盐酸/甲醇溶液、盐酸/乙醇溶液或盐酸/异丙醇溶液。与现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：(1)选用手性氨基环己醇和苹果酸为原料，原料易得，手性引入的方法使得成本大大降低；(2)本专利技术原料易得、操作简单、条件温和，易于工业化生产；(3)本专利技术避免了使用重金属，利于口服药的开发。具体实施方式下面结合具体实施例来进一步描述本专利技术，本专利技术的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但实施例仅是范例性的，并不对本专利技术的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本专利技术的精神和范围下可以对本专利技术技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本专利技术的保护范围内。第一部分：(1R,2R)-2-羟基环己基氨基甲酸酯(化合物A)的合成实施例1(1R,2R)-2-羟基环己基氨基甲酸-9-芴甲酯(化合物A1)的制备向1000ml的三口瓶中加入1,4-二氧六环500ml，(1R,2R)-(-)-2-氨基环己醇(化合物A-1，18.7g，163mmol)，完全溶解后，加入氯甲酸芴甲酯(42.2g，163mmol)，开始滴加170ml饱和碳酸氢钠水溶液，控制反应温度不高于35℃，反应中可见大量沉淀析出。搅拌2小时后，向上述反应体系加入1000ml水，继续搅拌1小时，过滤后得到固体粗产品，将粗产品加入到500ml乙酸乙酯中，搅拌1小时，过滤分离，得到白色固体。50℃下鼓风干燥，得到49.0g中间体(1R,2R)-2-羟基环己基氨基甲酸-9-芴甲酯，白色固体，收率89％，HPLC纯度98.8％。1HNMR(300M，DMSO)δ7.89(d，2H)，7.84(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种维纳卡兰盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将化合物A‑1与氨基保护剂加入到溶剂中，向得到的反应液中加入碱，于‑5～35℃下进行选择性氨基保护反应1～2小时，得到化合物A，其中，PG为保护基团；(2)将化合物B‑1加入到溶剂中，降温到0～5℃，加入碱，于0～35℃下搅拌1小时，加入亲电试剂，于‑5～35℃下进行亲核加成反应1～2小时，得到化合物B，其中，LG为离去基团；(3)将化合物A和催化剂分别加入到溶剂中，搅拌至化合物A和催化剂完全溶解后，加入化合物B，于‑5～35℃下进行亲核取代反应9‑12小时，得到化合物D，其中，PG为保护基团，LG为离去基团；(4)将化合物D和脱保护试剂加入到溶剂中，于‑5～35℃下进行脱保护反应6～16小时，得到化合物E，其中，PG为保护基团；(5)将化合物C‑1与化合物C‑2加入到溶剂中，于20～55℃下反应15～17小时，得到化合物C；(6)将化合物E加入到溶剂中，室温搅拌下加入化合物C，向得到的反应液中加入酰氯，于20～55℃下进行环化反应2～6小时，得到化合物F；(7)将化合物F与还原剂加入到溶剂中，于‑5～85℃下进行还原反应16～24小时，得到化合物G；(8)将化合物G加入到盐酸/醇溶液中，成盐反应12～36小时，得到化合物G的盐酸盐。。...

【技术特征摘要】
1.一种维纳卡兰盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将化合物A-1与Fmoc氨基保护剂加入到溶剂中，向得到的反应液中加入碱，于-5～35℃下进行选择性氨基保护反应1～2小时，得到化合物A，其中，PG为Fmoc保护基团；所述的碱为碳酸氢钠；所述的溶剂为1,4-二氧六环；(2)将化合物B-1加入到溶剂中，降温到0～5℃，加入碱，于0～35℃下搅拌1小时，加入亲电试剂，于-5～35℃下进行亲核加成反应1～2小时，得到化合物B，其中，LG为离去基团；(3)将化合物A和催化剂分别加入到溶剂中，搅拌至化合物A和催化剂完全溶解后，加入化合物B，于-5～35℃下进行亲核取代反应9-12小时，得到化合物D，其中，PG为Fmoc保护基团，LG为离去基团；所述的溶剂为二氯甲烷；所述的催化剂为三氟甲磺酸；(4)将化合物D和脱Fmoc保护试剂加入到溶剂中，于-5～35℃下进行脱保护反应6～16小时，得到化合物E，其中，PG为Fmoc保护基团；所述的溶剂为二氯甲烷，所述的脱Fmoc保护试剂为二乙胺；(5)将化合物C-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：李元珍，刘津爱，宁瑞博，王明新，
申请(专利权)人：北京哈三联科技有限责任公司，哈尔滨三联药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11